медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

еских эффектах амфетамина по сравнению с большинством других симпатомиметиков. Так, в отличие от пипрадрола и подобных препаратов, для которых уничтожение везикулярных депо резерпином приводит к драматическому уменьшению их центрального стимулирующего действия, введение резерпина весьма мало сказывается на активности амфетамина Напротив, угнетение синтеза НА (путем ингибирования ферментов, участвующих в его образовании в организме из тирозина) резко уменьшает стимулирующую активность амфетамина. Из этого был сделан вывод, что пипрадрол и подобные препараты действуют на одни, а амфетамин на другие депо НА. При этом основное действие амфетамина — не высвобождение медиатора, а угнетение его обратного захвата — в этом отношении наблюдается отчета ивая-стереоизб и ратель-ность: (5)-изомер действует сильнее в 10-20 раз, чем (И)-шомер. Не исключено, что амфетамин действует, в основном, снаружи везикулярной мембраны, не давая возможности НА поступать в везикулы, а п-метильная группа (S)-H30Mepa за счет гидрофобного связывания усиливает его ингибирующий эффект в отношении обратного захвата.

Для того, чтобы разобраться в действии симпатомиметиков были измерены константы ионизации и изучено распределение между водной и жировой фазами амфетамина, эфедрина, меридила, и тирамина.

НО—CHjCH3NH2 Тир амин

По биологическому действию эти соединения отчетливо распадаются на две группы. К первой группе, как уже указывалось, относится амфетамин, (114,23)-эфедрин и тирамин способные вызывать симпато-миметический эффект после опустошения нейрональных депо резерпином при условии сохранения естественного синтеза медиатора в

Г2 Фармакодинамика

61

нейроне или пополнения нейрональных запасов за счет экзогенного норадреналина. Вторая группа — меридил и пипрадрол, утрачивающие способность оказывать возбуждающее действие на фоне применения резерпина, но сохраняющие эту способность при угнетении синтеза катехоламинов n-метил-я-тирозином Гипотетическое построение, позволяющее объяснить эти явления — различная локализация места действия этих препаратов — снаружи или внутри нейрональных депо норадреналина, вызванная их различной способностью проникать через нейрональные мембраны.

Амфетамин Эфедрин Тирамин Меридил Пипрадрол

рк. 9,93 9,50 9.16 8,77 9,71

Доля нейтральных молекул в % при рН 7,2 0,2 0,5 1,0 2,4 0,3

Коэффициент распределения в системе вола-октанол, log Р. 0.21 0,27 0 1,86 2,58

Как видно из приведенных данных, липофильность меридила и пипрадрола (вторая группа) заметно выше липофильности симпатомиметиков первой группы. Соединения первой группы почти не переходят в «жировую» фазу и, значит, практически неспособны проникать через везикулярные мембраны простой диффузией. Отсюда можно заключить, что препараты первой группы действуют снаружи, а второй группы изнутри везикулярных депо.

I-2.E. Еше о проблеме стереохимии. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента

Проблемы стереохимического соответствия лекарственных средств и рецепторов, конечно, не ограничиваются соединениями, действующими на адренергические системы. Так, оптимальными заместителями в «катионной головке» ацетилхолина яаляются именно метильные группы Их замена на другие группировки приводит к резкому снижению всех видов активности.

СНэСОССНгСН3Шеэ СН3СООСНгСН2ЙЕ1э

Катион медиатора — Ацетилхолина Катион триэтиланолога

(малоактивен)

О-1

62

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

1-2. Фармакодинамика

63

В ряду четвертичных солей R-N+{CH3)3X" самым активным соединением является то, у которого R представлен цепью из пяти атомов («правило пяти атомов» для ацетилхолиноподобных соединений), не считая атомов водорода.

В ряду диоксоланов соединение с R=CH3 (соблюдается правило пяти атомов) Ь(+)-цис-изомер в шесть раз активнее самого ацетилхолина, а соединения, в которых заместитель R, состоит из двух и более атомов углерода, существенно менее активны.

Уменьшение активности при удалении концевой метильной группы связывают с ослаблением взаимодействия соединений с соответствующей липофильной областью рецептора.

Тот же самый эффект характерен для соединений, имитирующих действие мускарика — замена мстильных групп при азоге на водород или этильный радикал приводит к резкой потере активности.

Мускарин

Не только проблема оптической изомерии (см. выше), но и вопросы, связанные с геометрической изомерией важны (хотя и в меньшей степени) для биологического действия. В этом отношении хорошим примером является влияние геометрической изомерии на биологическую активность стероидов.

R

В природных стероидах кольца В и С находятся в транс-сочленении и представляют собой «кресла», в сердечных гликозидах кольца С и D находятся в цис-конфигурации, но в гормонах, стеринах и желчных кислотах — транс-сочленение. Для большинства биологически активных стероидов характерна транс-конфигурация колец А и В.

Еше одна проблема, связанная в значительной степени со стерео-химическим строением соединений — проблема создания антигипер-тензивных препаратов с использованием ингибиторов ангиотензина И. Здесь мы считаем целесообразным рассмотреть эти вопросы достаточно подробно, поскольку изыскание лекарственных препаратов в этом ряду соединений не только чрезвычайно важно в медицинском отношении, но и представляет собой впечатляющий пример действительно

направленного поиска лекарств. Сначала несколько общих положений. Артериальная гипертензия диагностируется у 8-25%. взрослого населения развитых стран мира. Современные лекарственные средства для ее течения, воздействующие на самые различные системы организма, нключают препараты: адреномиметики, адреноблокаторы, диуретики, ^->судорасширяющие вещества и др. В настоящее время для этой цели iKTHBHo применяют ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) организма. По современным представлениям, наряду с центральной и периферической нервной системой и другими системами, в регуляции I онуса сосудов и артеривльного давления принимает участие калликре-ин-кининовая система, осуществляющая свои функции, в частности, путем выработки мощного прессорного октапептида — ангиотензина П. Последний образуется из малоактивного декапептида — ангиотензина Г при каталитическом влиянии фермента дипептидилкарбоксипептида-1Ы, который также называют ангиотенэинконвертирующим ферментом (АКФ). Этот фермент не только катализирует процесс трансформации Лнгиотензина-1 В Ангиотензин-П, но и инактивирует депрессорный пептид — брадикинин, т.е. является одним из основных кининразру-шающих ферментов, в связи с чем его также называют кининазой. АКФ цинксодержащий металлофермент с М. м. = 180000-190000, (оптимум действия рН 6,8-7,2), отщепляющий дипептид Phe-Arg от.С-конца бра-дикинина и His-Leu от ангиотензина 1. Понятно, что суммарный эффект действия этого фермента — повышение артериального давления. Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-PhG-Arg Брадикинин (тканевый гормон группы гипотензивных пептидов)

Asp-Arg-Val-Ty г-Не-His-Pro-Phe Октапептид ангиотенз

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(24.06.2018)