медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

и нейрона картина обратная. Это различие концентраций ионов по разные стороны цитоп-лазматической мембраны приводит к тому, что в нервных и мышечных клетках возникает отрицательный потенцивл — потенцивл покоя, т.е. мембрана — маленькая батарея с отрицательным полюсом внутри. При деполяризации мембраны, вызванной снижением потенциала в обоих направлениях, становится возможным активный транспорт ионов, осуществляемый мембранным белком Na+/K+-ATФазой. Все это имеет место при нервном импульсе — разность потенциалов снижается, возрастает локальная проницаемость мембраны для ионов натрия, которые входят внутрь волокна. Отрицательный потенциал изменяется на положительный, натриевые каналы закрываются, открываются калиевые и К+-ионы выходят наружу, в результате чего восстанавливается потенциал покоя. При этом потоки ионов деполяризируют находящийся рядом участок мембраны, процесс повторяется, и нервный импульс распространяется по волокну. В синапсе нервный импульс вызывает выделение из пресинаптической мембраны микроколичества нейроме-диатора, который диффундирует в синаптическую щель, и затем взаимодействует с постсинаптическим рецептором, являющимся эффектор-ным органом, определяющим возникновение биологического ответа. Если речь идет об ацетилхолине, для которого этот процесс исследован наиболее подробно, можно отметить, что при выделении медиатора генерируется ток, передающийся внешней мембране соседних мышечных волокон. Они передают его внутрь с помощью резервуара ионов Са2+ (саркоплазматического ретикулума), удерживающихся в нем с

68

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

помощью белка — кальсеквестрина. Возникший ток вызывает высвобождение ионов Са2+, стимулирующих выделение мышечного белка — миозина и последующего сокращения мышцы. Сходные процессы протекают и при высвобождении норадреналина. Следует отметить, что в синапсах нервно-мышечных соединений основным медиатором является ацетилхолин, так же как в ганглионарных симпатических и парасимпатических синапсах и постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях (ганглии — скопление нейронов и нервных волокон — нервные узлы; симпатические ганглии расположены вблизи спинного мозга, парасимпатические — недалеко от иннервируемо-го органа). В симпатических постганглионарных окончаниях медиатором является норадреналин.

Очень важно, что направленность действия медиатора в разных анатомических образованиях может быть прямо противоположной. Так, ацетилхолин — возбуждающий медиатор в нервно-мышечном соединении (деполяризация и возбуждение нервных клеток, сокращение мышц) и тормозной, ингибирующий медиатор ,в сердце. Ацетилхолин является медиатором не только на периферии, но и в ЦНС. Уже упоминалось, что холинорецептор является не ферментом, а белковым комплексом, называемым пермеазой. Следует отметить, что существуют два вида холинорецепторов, один из которых избирательно возбуждается муска-рином, другой — никотином.

(+)-Мускарин (2S.3R.5S) Никотин

Никотин — агонист в ганглионарных и произвольно-мышечных окончаниях, оказывает наркотическое и эйфорическое действие (влияние на ЦНС), имитирует действие ацетилхолина в синапсах нерв -* мышца и нерв -* нерв. Никотиновый холинорецептор — гликопроте-ид с М.м. > 50000. Быстро (быстрее мускаринового рецептора) реагирует на пояаление стимула. Никотиноподобными свойствами обладает карбахолин, однако чистые никотиновые

Me3Nагонисты в медицине не используются. А вот в хирургии широко применяются антагонисты никотиновых рецепторов, которые позволяют

1-2. Фармакодиномика

69

достичь мощного расслабления мышц и, соответственно, снижения доз общих анестетиков. Это тубокурарин, галламин, дитилин (см. 11-2.А).

Мускариновый рецептор (выделен из мозга быка) активно блокируется специфическим антагонистом — атропином, который связывается с рецептором обратимо и может быть вытеснен с рецептора аце-тилхолином.

Наиболее типичные агонисты мускариновых рецепторов — метахо-лин, пилокарпин.

Метахолин Пилокарпин

Метахолин имеет преимущество перед ацетилхолином — он медленно гидролизуется ацетилхолинэстеразой.

Мускарин имитирует действие ацетилхолина, в основном, в парасимпатических постганглионарных синапсах.

Говоря об аиетилхолине и холи норе цепторах, нельзя не сказать несколько слов об ацетилхолинэстеразе, основном ферменте, инакти-вирующем ацетилхолин. В частности, после выделения ацетилхолина в синапсе и сокращении мышцы, избыточный медиатор разрушается этим ферментом (за один импульс выделяется примерно 1,5-10"10 мкг—-5106 молекул ацетилхолина). Ацетилхолинэстераза имеет основную группу с рКд 7,2 (возможно, имидазольный цикл остатка гистидина) и кислотную группу с рКа 9,3 (вероятно, остаток тирозина).

Некоторые важные аспекты адренорецепции уже рассмотрены выше. Для систематизации информации следует указать, что в настоящее время адренорецепторы разделяют на две большие группы (о подтипах см. ниже) — а-рецепторы и р-реиепторы. Вещества, прямо действующие на эти рецепторы распределены по силе эффекта:

На а-рецепторы:

норадренвлин > адреналин > изадрИн > N-трет-бутилнорадреналин На р-рецепторы:

N-трет-бутилнорадренвлин > изадрин > адреналин > норадреналин ?Н R=H, Норадреналин

rj^i^4^ R=Me, Адреналин

но^Ц^ R=CH(Me)2, Изадрин

он R=C(Me)3, N-трет-бутилнорадреналин

70

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

Другими словами, увеличение длины алкильной цепи при атоме азота, т.е. увеличение липофильности усиливает активность по отношению к 6-рецепторам и ослабляет действие на а-адренорецепторы. Природный агонист а-адренорецепторов — норадреналин а-Адреноре-цепторы содержатся в различных тканях, в большой мере они локализованы в кровеносных сосудах Во,здейсгвие на а-рецепторы в гладких мышцах приводит к увеличению проницаемости клеточной мембраны для неорганических ионов. Например, в мышцах кишечника увеличи-вается проницаемость для ионов калия, что приводит к гиперполяризации и релаксации мышц. В других типах гладких мышц возрастает проницаемость для Na+ и Саг+. Активация пресинаптических а-адренорецепторов вызывает сужение сосудов и прессорный эффект (повышение АД) В настоящее время установлено, что «.-рецепторы делятся на подгруппы: аГ и а2-рецепторы. с^-Адренорецепторы локализованы в основном постсинаптически, а2-адренорецепторы — пресинаптичес-ки (но иногда и постсинаптически). агАдреномиметики (стимуляторы) обладают сосудосуживающим действием, их применяют для повышения давления при гипотонии и для общего сосудосуживающего действия при ринитах, конъюнктивитах глаз. Типичным представителем таких соединений является мезатон, который действует слабее, чем медиатор — норадреналин, но оказывает более длительный эффект и, что очень важно, не стимулирует центральную нервную" систему.

О

он он

Мезатон Фета но л

Анвлогичным действием обладает препарат фетанол. Понятно, что с^-адреноблокаторы характеризуются обратным действием — расширяют периферические сосуды и используются для лечения гипертонии. Ле

страница 19
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(19.06.2018)