медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

истинный ее субстрат — не АТФ, а комплекс АТФ-М^2+.

Факт возможности ингибирования фермента продуктами его реакции с соответствующим субстратом чрезвычайно важен и в плане поиска новых лекарственных средств. Если биохимические исследования дают информацию о наличии регуляторного фермента на какой-либо

1-3. Некоторые проблемы биохимии

99

стадии метаболизма и по биологическим соображениям необходим поиск ингибиторов этого фермента, то такое исследование целесообразно проводить в ряду структурных аналогов продуктов ферментативной реакции. Один из чрезвычайно важных примеров такого направления поиска — синтез ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента, завершившийся синтезом важнейшего антигипертензивно-ю лекарственного препарата — капотена (каптоприла) (см.1-2.Е).

Следует указать, также, на другой класс регуляторных ферментов — это ферменты, регуляция которых протекает путем ковалентной модификации. К такому типу ферментов относится гликогенфосфори-паза из мыши и печени, катализирующая реакцию1

(Глюкоза)п + Фосфат-у (Глюкоза),,., + Глкжозофосфат

(или Гликоген)

Отметим, что гликоген — резервный полисахарид в клетках животных, состоящий из остатков D-глюкозы Образующийся глкжозофосфат в мышцах превращается в молочную кислоту, а в печени — в свободную D-глюкозу. Катализатор указанного выше процесса — гли-когенфосфорилаза — существует в виде активной формы — фосфори-лазы а и малоактивной формы фосфорилазы Ъ и распад гликогена регулируется соотношением этих форм, способных к взаимопревраще-нию по схеме: фасфотаза

фосфорилазы

Фосфорилаза а 4 Н20 ->• Фосфорилаза Ь + 2Pi

Киназа

, фосфорилазы _,„_, лг,. 2АТФ + Фосфорилаза Ь ¦¦¦¦ > 2АДФ + 2Р1

где Pi — фосфатный остаток.

I-3.B- Витамины и их роль в ферментативных реакциях

Для каталитической активности большинства ферментов необходимы дополнительные компоненты — кофакторы, роль которых могут играть ионы металлов (см. 1-3.Г) или сложные органические вещества, называемые коферментами Часто для проявления активности ферментов требуются и коферменты и кофакторы. У одних ферментов кофер-менты или ионы металлов связываются с белковой частью (апофермен-том) временно и непрочно, у других — связи постоянные и прочные — в последнем случае небелковую часть фермента называют простетичес-кой группой. Специфической функцией водорастворимых витаминов

100

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

в организме (кроме аскорбиновой кислоты) является образование ко-ферментов и простетических групп ферментов.

К витаминам относят группу органических соединений, имеющихся в малых количествах в клетках и принимающих участие в их нормальной жизнедеятельности, они играют роль катализаторов, или, точнее, участвуют в катализе разнообразных химических трансформаций компонентов пищи, которые в совокупности называют обменом веществ или метаболизмом (см. 1-3.Е). Витамины подразделяют на два класса — водорастворимые — тиамин (витамин В,), рибофлавин (витамин В2), никотиновая кислота, пантотеновая кислота, пиридоксин (витамин В6), биотин, фолисвая кислота, дезоксиаденозилкобаламин (витамин Bi2), аскорбиновая кислота (витамин С) и жирорастворимые — ретиналь (витамин А), 1,25-дигмдрокснкалы1иферол (витамин D), о,Р,у-токофе-ролы (витамин Е), филлохинон и менахинон (витамины К, и К2). Роль витаминов в ферментативных реакциях можно суммировать следующим образом: тиамин выступает в своей коферментной форме — тиамин-пирофосфат и участвует в катализе декарбоксилирования а-кетокислот, рибофлавин — в форме флавинмоно- (ФМН) и флавинди- (ФАД) нук-леотндов, и никотикамид — в форме никотинамидаденин —динукле-отнда (НАД) и динуклеотид-фосфата (НдДФ) — катализируют окислительно-восстановительные процессы; кофермент А (включающий в свой состав пантотеновую кислоту) катализирует реакции переноса ациль-ных групп, пиридоксин в форме пиридоксаль-фосфата — перенос аминогрупп, а биотин — перенос двуокиси углерода, тетрагидрофолиевая кислота катализирует перенос одноуглеродных фрагментов, а витамин В|2 (дезоксиаденозилкобаламин) — перенос связанного с углеродом водородного атома на соседний С-атом; наконец, аскорбиновая кислота, коферментная форма которой не известна, является кофактором реакции гидроксилирования Что касается жирорастворимых витаминов, то витамин А (ретиналь) участвует в регуляции зрительного процесса, а витамин D регулирует обмен иона кальцин. Функция витамина Е — защита мембранных липидов, а витамин К является кофактором реакции карбоксилирования Пример ферментативной реакции с участием витамина В,: превращение пирувата в ацетальдегид, катализируемое ферментом пируватдекарбоксилазой (Е), коферментом которой является тиаминпирофосфат (ТПФ)

Н3С—(jj—COO'+IHjO+TntD-E-^о-Гидроксиэтал "ТПФ * СОз" *"

° -*¦ CHjCHO* ТПФ-Е

1-3. Некоторые проблемы биохимии

101

Н

Ш

j сн,сн,с

|,он

н.с

Тиамин (витамин В,)

н

V^Y^Cl ii fi Я

1 J / CHjcHi-o-p—о—р-о-Р— (итд)

""тс ^с о" о" о"

ТПФ-тиаминпирофосфат, кофермент

ОН

I

Н,С—НС NH2 V-S

fSrCKj м ? « ?

H^N^ Н3С СНг-СНг-С-Р-С-Р~С-Р-

о. а о-

а - Ги дро кс и эти л - ТП Ф

Из приведенных структур очевидно, что о-гидроксиэтил-ТПФ — ин-термедиат, являющийся «переносчиком» ацетальдегид но го фрагмента.

Другой пример. Рибофлавин (В2) — компонент флавиновых нукле-отидов, например, ФАД (флавин-аденин динуклеотид).

CH2CH(OH)CH«OH)CH(OH)CHjOR

О о

6н он KJ он он

ФАД

об

102

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

* S

В состав молекулы ФАД (и ФМН — флавин-мононуклеотида) входит изоаллоксазиновое кольцо, являющееся переносчиком атомов водорода, которые отщепляются от молекулы субстратов:

Q

Me-^^Sj- fjH" "о

CHjC Н(ОН)С Н{ОН)С Н(ОН)СН2ОН

sh2 — субстрат S — субстрат

Окислительно-восстановительные реакции в организме протекают, также, с участием никотинамид-адениндинуклеотида (НАД+) или его фосфата (НАДФ+). Никотинамидный фрагмент яаляется переносчиком гидрид-ионов, которые ферментативно отщепляются от субстратов под действием ферментов — дегидрогеназ.

чс-о i

о*™ L-малат

+ НАД* ¦

Малатдо гм дрогинаш

V-° + НАДН+ Н*

,с-о

У большинства дегидрогеназ НАД* и НАДФ+ связываются с белковой частью фермента только на период каталитического цикла. Известны, однако, и ферменты, где эти коферменты связаны прочно и постоянно присутствуют в активном центре.

Важнейшую роль в организме играет кофермент A (KoA-SH), фрагментом которого является пантотеновая кислота:

N11,

н СН,

HS-CHrCHrN-l-C-CHi-CHrN-C—С—C-O-F-jO-™

; о о он сн, ° I Ш

Фрагмент панташноной кислоты ¦

Кофермент A (KoA-SH)

1-3. Некоторые проблемы биохимии

103

Кофермент А, как уже указывалось, выполняет роль переносчика ацильных групп. Приведенная ниже реакция — первый этап цикла лимонной кислоты (цикл Кребса), являющегося центральным путем окислительного расщепления углеводов и жирных кислот в аэробных словиях:

пирущщегкдоогенваа HjC—С—СОб + НАД' + KoASH + \lfi -

О

Пируват

Н,

страница 27
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(27.04.2018)