медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

1.В. Противосудорожные средства

Среди известных противосудорожных (антиэпилептических) средств можно выделить препараты различных химических групп, имеющих между собой малое структурное сходство. Вследствие этого можно думать, что и механизмы биологического действия этих препаратов отличны друг от друга и во многом ещё не ясны.

Первая группа противоэпилептических препаратов —- это барбитураты и родственные соединения, среди которых отметим фенобарбитал, бензонал, гексамидин-

Фенобарбитал Бензонал Гексамидин

Фенобарбитал и по сей день (хотя впервые был применен в начале прошлого века) является одним из наиболее эффективных противоэпилептических средств. Он специфически подавляет высоковольтные, высокочастотные разряды, возникающие в мозге во время большого эпилептического припадка. Достаточно посмотреть на структуру бензонала, чтобы убедиться, что он может легко трансформироваться в фенобарбитал—для этого должно произойти 1-дсбензоилирование — процесс,

//-/. Средства, действующие на центральную нервную систему

159

легко протекающий в водных средах. Действительно, исследование фармакокинетики и метаболизма бензонала показало, что в организме он быстро метаболизируется, высвобождая фенобарбитал, который и оказывает противосудорожный эффект. Таким образом, бензонал является ничем иным, как пролекарством.

Высокоактивным соединением в отношении прот и во судорожно го действия является препарат дифенин — производное гидантоина, имеющий определенное структурное сходство с барбитуратами

Ph

HN-f-Ph

Дифенин

Этот препарат специфично ингибирует изменение проницаемости для натриевых катионов в центральной нервной системе — отсюда ограничение распространения судорожной активности Полагают, что дифенин, возможно, блокирует также высвобождение возбуждающих медиаторных аминокислот.

Некоторое сходство с гидантоинами можно усмотреть в структуре производных сукцинимида — этосуксимида и пуфемида, которые угнетают моторные центры коры большого мозга и повышают судорожный порог. .-^ОСНМег

u NH' 'О O^NH-^O Нг°

Этосуксимид Пуфемид

Значительное противосудорожное действие характерно для препарата карбамазепина (финлепсина) (обладающего также анальгетичес-ким действием и применяющегося в качестве психотропного препарата — при некоторых видах депрессии и в качестве антиманиакального средства при маниакально-депрессивном синдроме). ^

Нг.

Карбамазепин Клоназалам

16(1

Глава И. Избранные группы лекарственных препаратов

Механизм против о судорожно го действия карбамазепина, по-види мому, связан с блокадой Na'''-каналов мембран нервных клеток, снижением активности возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутаминовои и аспарагиновой) и, напротив, усилением тормозящих ГАМК-ергических процессов (обсуждение мед нагорных аминокислот см. 1-2.Ж).

Следует указать также на бенздиазепиновый препарат — клоназе-пам (напомним, бенздиазепиновые и ГАМК-рецепторы локализованы вблизи друг от друга). И, в заключение этого раздела укажем на препараты, действующие на процессы, связанные с тормозными и возбуждающими аминокислотными нсйромедиаторами.

Исходя из общих соображений, можно полагать, что возможны два подхода к поиску противосудорожных соединений. С одной стороны, стимуляция тормозных центральных ГАМК-ергических процессов должна приводить к снижению возбудимости постсинаптических мембран Следовательно, поиск агонистов ГАМК-рецепторов или блокаторов ГАМК-трансферазы (трансаминаза, см. 1-2.Ж) — основного фермента, инактивирующего ГАМК — перспективный путь воздействия на ГАМК-ергическую систему и, в частности, возможный путь к созданию эффективных противосудорожных средств. С другой стороны, возможен и иной подход — блокада высвобождения возбуждающих аминокислот (в основном глутаминовои и аспарагиновой), что может привести к аналогичному результату. Оба эти пути в какой-то мере уже реализованы. В первую очередь следует назвать вальпроат натрия — ингибитор ГАМК-трансферазы, применение которого приводит к стабилизации эндогенной ГАМК, повышению ее содержания в тканях мозга, снижению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга.

Рг о

)—( Рг ONa

Вальпроат натрия

Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством широкого спектра действия, применяется при разных видах эпилепсии— при различных формах генерализованных припадков— малых, больших и полиморфных. Уже указывалось, что сравнительно недавно синтезированы новые противоэпилептические препараты —¦ вигабатрин, являющийся ингибитором ГАМК-трансферазы и повышающий уровень ГАМК (а возможно и понижающий уровни глутамата и аспаратата) в мозге и габапентин —соединение действующее на ГАМК-рецепторы (т.к проникает через гематоэнцефалический барьер).

//-/ Средства, действующие на иентрыьную нервную систему 161

а

CHjCOOH -**CHa

CH2NH2 H2NT ^ СООН

Габапентин Вигабатрин Наконец, в настоящее время широкое применение находит в качестве противоэпилептического средства препарат ламотриджин, стабилизирующий пресинаптические нейрональные мембраны, блокирующий Na'''-каналы, с чем связано предотвращение высвобождения нозбуждаюших нейромедиаторных аминокислот.

CI

CI-

NH2

Ламотриджин

О каинатных. NMDA и АМРА рецепторах, на которые воздействует глутаминовая кислота уже упоминалось (см. 1-2 Ж).

П-1.Г Психотропные лекарственные средства

Н-1.Г.1. Нейролептика

Основные фармакологические особенности нейролептиков (больших транквилизаторов) связаны с их антипсихотической активностью, подавлением бреда, галлюцинаций, других патологических синдромов больных шизофренией. Важнейшая область применения — лечение шизофрении Известно, что нейролептики воздействуют на адренерги-ческие, дофаминергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические нейромедиаторные процессы, действуют на нейропеп-гидные системы мозга. Сейчас полагают, что дофаминергическая система играет особую роль в действии нейролептиков. Есть данные, что накопление дофамина — одна из важных причин шизофрении С другой стороны установлено, что нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы различных структур мозга. Понятно, что влияние на дофаминовые рецепторы не может не затрагивать и норадренергические системы, поскольку именно дофамин является предшественником в биосинтезе норадреналина. Из известных нейролептиков аминазин, ле-вомепромазин сильнее алия ют на норадренергические, а фторфеназин,

ft 3S39

162

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

галоперидол, сульпирид — на дофаминергические рецепторы Итак, основные группы нейролептиков

1. Производные фенотиазина (приведен ряд примеров)

Этап в раз и н Трифтазин фторфеназин

Обращает на себя внимание, что экзоциклическая углеродная цепь всех нейролептиков содержит три метиленовых звена -2. Производные бутирофенона

Оказывают сильное блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы, в отличие от многих фенотиазиновых препаратов оказывают седативное действие и обладают стимулирующим компонентом.

CI

Трифлуперидол

//-/. Средства, действующие на ц

страница 42
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(23.10.2018)