медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

молекулы альбумина.

Итак, перенос через липопротеидные мембраны осуществляется различными способами. Очевидно, что для простых мембран, для проникновения через которые не требуется потребления энергии, диффузия крайне затруднительна для' ионов — и потому, что мембрана имеет заряд, вследствие чего разноименные ионы «прилипают» к ней, а одноименные ионы отталкиваются от нее, и потому, что ионы в организме гидратированы, что многократно увеличивает их размеры.

Особо следует сказать о проникновении лекарств (и вообше ксенобиотиков) в мозг, Диффузия в мозг затруднена сильнее, чем в любые другие ткани организма. Гемато-энцсфалический барьер (ГЭБ), защи-

/-/. Фармакокинетика

19

шлющий мозг от посторонних веществ имеет наиболее плотное перекрывание клеток и, будучи «проходим» для многих липофиЛьных соединений, совершенно непроницаем для ионов. Однако, это — в норме. При воспалительных процессах картина меняется и многие вещества уже могут проходить ГЭБ. После преодоления ГЭБ вещество должно еще проникнуть через мембраны внутри мозга и распределиться по его отделам. Такие высоколипофильные соединения, как аминазин, тио-пентал, ДДТ даже после перорального введения обнаруживаются в сером веществе, а через некоторое время накапливаются в белом веществе головного мозга.

Т-1.Б.З. Проблемы ионизации и липофильности биологически активных соединений

Как видно из вышесказанного, проблемы ионизации и липофиль-ности — весьма важные проблемы для проникновения веществ через различные мембраны и, конечно, они существенны не только для не. органических катионов, но и для всех молекул соединении, рассматривающихся как биологически активные. Очевидно, что степень ионизации органических молекул в растворах определяется их струк-турой. Четвертичные соли, например, ионизированы полностью, вне зависимости от рН окружающей среды. Сильные кислоты и щелочи в растворах также ионизированы стопроцентно. Это, однако, совершенно нехарактерно для органических (не четвертичных) соединений, являющихся, как правило, достаточно слабыми кислотами и основаниями. Степень ионизации этих соединений характеризуется их константой ионизации К3: для равновесий типа

А + Н* — [АН]* и АН* =^ [А] +(Н'] рассмотрение проводится одинаково и величина константы ионизации вычисляется для ионизации оснований А, как

к (АНН*]

для ионизации кислот АН, как

к _[А~1ГНЧ (АН]

Для удобства кислотность и основность характеризуется величиной рК, = — lg К, и из приведенных уравнений следует, что чем в большей степени кислота АН диссоциирует на ионы в выбранной среде, тем больше величина Ка и тем меньше величина рКа. В таблицах даны примеры величин рКц для различных кислот и оснований и из приведенных

20

Глава I, Общие и теоретические проблемы фармакологии

данных следует ряд выводов, позволяющих оценить, какие структурные изменения приводят к увеличению (уменьшению) кислотности и основности органических соединений Как видно из таблиц, введение в молекулу органической кислоты электроноакцепторных заместителей приводит к увеличению ее кислотности, а эдектронодонорных— к снижению этого параметра. Для оснований картина соответственно обратная — электроноакцепторы дают снижение, а электронодоноры — повышение основности, Таким образом, варьируя заместители в кислотах и основаниях, можно управлять степенью их ионизации, т.е. количеством ионизированных форм в растворах, что, зачастую, весьма важно для проявления биологической активности, в частности, за счет изменения проникновения веществ через мембраны и за счет различного взаимодействия с мембранами нейтральных и ионизированных молекул.

Таблица 1

Константы ионизации кислот и оснований

Кислоты рка Основания

HCI <0 NaOH > 14

Н.РОд -2 Гуа кидин П.6

нсоон 3.75 Пирролидин 11.22

CF.COOH* -0,26 Метиламин 10,61

CCIjCOOH* 0,65 QH^CHjNHj 9,17

CHCL,COOH* 1,29 NHj 9.25

QHiCOOH 4,20 Пиридин s.23

CH3COOH* 4,76 Анилин** 4.60

HCN 9 п-нитроанилин" 1,00

Фенол* 10 п-аминофенол** 5,50

п-нитрофенол* 7.23 — —

п-аминофенол* 10,23 — —

п-метокс ифенол* 10,21 — —

* Для кислотных агентов введение электроноакцепторных групп (см. СН3СООН и CF3COOH, CCljCOOH и т.д.) приводит к резкому снижению величины рКа и, соответственно, повышению кислотности То же для фенола (рК, 10) и нитрофенола (рКа 7,23). Введение же электрон одо нор ной группы (NH2 или ОСН3) приводит к снижению кислотности,

** Введение нитрогруппы (сильный электроноакиептор) резко снижа ет основность, а оксигруппы (сильный электрон on о нор в ароматическом цикле) ее повышает

/- / Фармакокинетика

21

Весьма важной характеристикой кислот и основании является степень их ионизации при определенных рН раствора, которая рассчитЫ-и 1С гея по уравнениям:

100

для кислот 1+10(рК.-рн)

100

для оснований 1П(рН-рКв)

Например, для нитрофенола с рК, = 7,23 при рН 7,23 имеется 50% аниона а при рН 8.23 он ионизирован более чем на 90%

В таблице даны степени ионизации кислот И основании при опрс-неленной разнице рКа и рН

рК^-рН Степень ионизации кислот АН% Степень ионизации оснований А %

-6 99,9999 0,00009999

- 5 99,999 0.000999

-4 99,99 0,00999

- 3 99,90 0.0999

- 2 99,0 0.99

- I 90,0 9.1

0 50.0 50.0

I 9.1 90.9

2 0,99 99,0

3 0,0999 99.9

4 0,00999 99^99"

5 0,000999 99,999

6 0,0000999 99.9999

Как уже указывалось, молекулы испытывают затруднения при проникновении через липофильные мембраны, и в тех случаях, когда биологическое действие осуществляется за мембраной, липофильность молекулы играет весьма значительную роль Было установлено, что для проявления биологической активности липофильность в ряду сходных по структуре веществ должна отвечать определенному оптимуму, вытекающему из простого уравнения.

22

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

log 1/с = к (logP) - к' <ЮдР)г + кг где с — концентрация препарата, вызывающая стандартную биологическую реакцию, Р — коэффициент распределения препарата между жировой и водной фазами (в настоящее время принято измерять коэффициенты распределения с использованием октанола в качестве «жировой» фазы), к, к1 и к2 — константы.

Для удобства использования вместо logP используют величины

я - log Р, — log Рн

(Рк — коэффициент распределения замещенного вещества — заместитель X, Рн — незамещенного), т.е. к— величина, пропорциональная свободной энергии перехода соединения из водной фазы в октанол. Из этого уравнения следует, что зависимость между биологическим действием и коэффициентом распределения носит параболический характер и оптимальный уровень активности достигается при каких-то определенных (различных для различных рядов) величинах коэффициента Р. Максимальная липофильность особенно важна для наркоза, общих анестетиков. Для веществ, обладающих низким уровнем гидрофильности, например, для сульфамидов при небольшом повышении липофильности активность возрастает, а при дальнейшем по

страница 6
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(21.08.2018)