медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

единения образуют супероксид, перекись водорода и гидроксильный радикал. Восстановление может осуществляться взаимодействием с Р450 редуктазой, NADPH, цитохром В5 редуктазой. Возможно, что образование 'ОН —

11-5. Химиотерапевтические средства

т

этой есть механизм, по которому доксорубицин уничтожает опухолевые клетки при раке груди.

Митомицин — его действие, как предполагается, связано с тем, что компоненты раковых клеток, находящихся в состоянии сильной гипоксии, способны восстанавливать хинонный фрагмент и образовавшееся производное гидрохинона сшивает две цепи ДНК.

II-5.3.4. Гормональные препараты н нх антагонисты

Для лечения рака предстательной железы используется эстрогенный препарат фосфэстрол, являющийся, вероятно, пролекарством, из которого в организме образуется диэтилстильбэстрол (под влиянием фос-фатазы, активность которой выше в опухолевых клетках), оказывающий цитостатическое действие ^•~^^а^

Фосфэстрол Диэтилстильбэстрол

Высокой противоопухолевой активностью обладает, также, один из основных современных антиэстрогенов — тамоксифен, эффективный при эстроген-зависимых формах рака молочной железы. Препарат связывается с белковыми рецепторами эстрадиола, понижая их концентрацию в цитоплазме, тормозя деление опухолевых клеток.

Ph

Тамоксифен

Н-5.3.5. Ферменты

Здесь речь, прежде всего, идет об L-аспарагиназе — ферменте, основная функция которого — деэаминирование аспарагина до аспарагиновой кислоты. Препарат обладает антилейке ми чес кой активностью. Вероятный механизм — способность нарушать метаболизм аспарагина, который необходим некоторым опухолевым клеткам.

Н^СОСНгСНСООН

NH2 Аспарагин

НООС-СН2СН-СООН Аспарагиновая кислота

274

Глава //. Избранные группы лекарственных препаратов

Основные показания для применения — лимфобластомный лейкоз, лимфо- и ретикулосаркома. Иногда L-аспарагиназа оказывается более эффективной, чем другие противоопухолевые препараты.

П-5.3.6. Препараты разных химических групп

Из этих препаратов нами выбраны для рассмотрения цис-платин (ниже также приведены формулы родственных препаратов — платина и карбоплатнна) и митоксантрон.

на ci hoh.n ci

h3n' Ъ нонУ CI

Цисплатин Плати н

Цисплатин представляет собой комплекс с центральным атомом платины, окруженном двумя лабильными атомами хлора и двумя относительно инертными аммониевыми фрагментами в цис-конфигурации. Главной мишенью для проявления цитотоксичности цисплатина является ДНК, с которой цисплатин способен связываться, причем ингибирование биосинтеза ДНК селективно — ни биосинтез РНК, ни биосинтез белков в такой степени не затрагивается. Цисплатин взаимодействует именно с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК, не реагируя с фосфорными или сахарными остатками. Сшивая нити ДНК, цисплатин обеспечивает длительное подавление биосинтеза и гибель клетки. Применяют цисплатин при злокачественных опухолях яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря и др.

Митоксантрон занимает важное место в клиническом решении проблем лейкемии и лимфом и в комбинированном лечении различных форм рака. Несмотря на сходство структур митоксантрона и доксору-бицина, наличие плоской структуры и основных группировок, необходимых для обеспечения связывания, например, с фосфатными фрагментами нуклеиновых кислот, механизм противоопухолевой активности, обусловленный интеркалируюшими свойствами, доказанным считаться не может. Предполагают, что другим, не менее вероятным, механизмом действия этого препарата является повреждение ДНК. Наличие медиатированного пероксидазами образования свободных радикалов из митоксантрона при физиологических рН предполагает, что его реакционноспособные интермедиа™ могут быть включены в повреждение нитей ДНК в клетках и повреждение функций ДНК. Име-

Карбоплатин Митоксантрон

11-5. Химиотерапевтические средства

275

ются сведения об образовании стабильных на воздухе свободных радикалов — производных митоксантрона под воздействием пероксидаз. С этой точки зрения, эндоперекиси простагландинов могут быть рассмотрены, как вероятные кандидаты окислительной активации митоксантрона, особенно с учетом того, что эти энзимы найдены в различных раковых клетках.

В дополнение к приведенному материалу, укажем кратко на ряд противоопухолевых средств, которые рассматриваются как интеркаля-торы; кроме того, дадим информацию об относительно новых, но уже широко использующихся препаратах, эффективных при лечении некоторых видов злокачественных новообразований.

Итак, повторим — интеркаляция — это вклинивание плоской молекулы между парами оснований нуклеиновых кислот с образованием комплекса, что блокирует расплетание и, соответственно, синтез новых молекул нуклеиновых кислот. Из противоопухолевых соединений к типу интеркаляторов, с той или иной степенью надежности, относят уже упоминавшиеся выше рубомицин, доксорубицин, митоксантрон, амсак-рин, нитакрин и эллиптицин. Амсакрин и эллиптицин эффективны при лейкозах, нитракрин — при лечении рака толстой кишки. Известно, что амсакрин разрывает цепи ДНК, что приводит к изменениям в расщеплении хромосом при митозе и гибели клетки. Механизм действия нит-ракрина в настоящее время связывают с восстановлением нитрогруп-пы до гидроксиламиногруппы, за счет присутствия которой происходит сшивание молекул ДНК.

MeO. ^\ .HHSOjMe

NOi NH(CH2)3NMe2

Амсакрин

Нитракрин

Me

Эллиптицин

Действие эллиптицина также не связано только с интеркалацией: не исключено и ковалентное связывание с ДНК, образование продуктов окисления или вмешательство в каталитическую активность ДНК-то-поизомеразы II (фермент, участвующий в различных превращениях ДНК, устраняющий затруднения репликации, транскрипции). Наконец, укажем на препарат камптотецин, ингибирующий синтез ДНК и приводящий к гибели опухолевых клеток.

276

О

Камптотецин

Применяется для лечения рака легких, рака яичника и рака прямой кишки.

Обширный поиск производных, проведенный в этом ряду соединений выявил новый препарат, используемый и для лечения лейкемии — иринотекан:

Иринотекан

В заключение этого раздела представляется целесообразным указать на некоторые новые данные, касаюшиеся возникновения и роста опухолевых тканей при воздействии свободных радикалов и, в частности, оксида азота. Имеются материалы, указывающие на то, что оксид азота, супероксид-анион и образующейся при их взаимодействии перок-синитрит могут (при их «перепродукции» в организме) выступать в качестве медиаторов воспаления и факторов, вызывающих модификацию белков и повреждение нуклеиновых кислот. Эти эффекты могут приводить к инициации канцерогенеза. Предполагается, что свободнора-дикальная гипотеза способна объединить различные механизмы канцерогенеза, исходя из того представления, что именно свободные радикалы, такие как супероксидный, гидроксильный, оксид азота, а также, пероксинитрит ответственны за повреждение белков, мембран, ДНК и РНК.

ГЛАВА III

СИНТЕЗЫ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ИМ. Азафен

По фармакологическим свойствам трициклический антидепрессант аза

страница 68
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(12.12.2018)