медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

иокард, увеличению сердечного выброса. Применяют для снижения артериального давления.

Первым этапом синтеза апрессина является окисление нафталина до фталоновой кислоты, которая без выделения вводится в реакцию с гидразин-сульфатом с образованием фталазонкарбоновой кислоты. Последнюю декарбоксилируют, продукт превращают в 1-хлорфталазин, который при взаимодействии с гидразин-гидратом дает основание апрессина, из которого при обработке соляной кислотой получают апрессин.

Амитриптияин. Апрессин. Арбидол 283

:ООН

КМ ПО.

ОС

гоон

Т I, NHNH,

HCI

NHNH,

б CI

Апрессин

Остановимся на часто применяемом в синтезе лекарственных средств превращении циклических амидов в хлорпроизводные: эта реакция основана на О-ацилировании с последующей нуклеофильной атакой хлор-аниона по электронодефицитному атому углерода гетероциклического кольца — в конечном итоге, образуется хлорпроизводное.

С| ОРССЬ

CI OPCCIj

Ш-8. Арбидол

Арбидол (см. 11-5.Е) — противовирусный препарат, проявляющий ингибирующую активность по отношению к вирусам гриппа А и В. Механизм его действия связан с интерферон-индуцирующей активностью и стимуляцией клеточных реакций иммунитета. Применяется для лечения и профилактики гриппа А и В.

Синтез арбидола основан на первоначальном введении бензохико-на в реакцию с метилами но крото новым эфиром (реакция Неницеску). При этом образуется 1,2-диметил-5-окси-3-этоксикарбонилиндол (диме-кабин — препарат, долгое время применявшийся для лечения гипертонической болезни I и II степени). Далее димекарбин подвергается реакции ацилирования, и полученнное О-ацети л производное бромиру-ют элементарным бромом — бромирование при этом протекает в двух направлениях — по 2-метильной группе и по положению 6 индольного кольца. Следующий этап — реакция нуклеофильного замещения брома в 2-бромметильной группе тиофенолят-анионом (реакция нуклеофильного замещения галогена при насыщенном атоме углерода — здесь не исключено, что процесс может протекать по 5м1-механизму, т.к. промежуточный карбкатион хорошо стабилизирован замещенным ин-дольным циклом).

284

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

"*> Me Арбидол

Последний этап процесса —диметиламннометилирование полученного при реакции стнофенолом 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3-эток-си карбон ил-5-окси-6-броми идол а (реакция Манниха). При этом образуется основание арбидола, которое превращают в гидрат гидрохлорида — арбидол.

Ключевая стадия в синтезе арбидола — реакция Неницеску. Эта реакция является наиболее важным способом синтеза 5-оксииндолов. Механизм этой реакции основан на конденсации с участием электро-нодефицитного атома углерода хинона и электроноизбыточного атома углерода енамина. Первоначальны йннтермедиат этого процесса — так называемый гидрохинон-аддукт, который окисляется исходным хино-ном до хинон-аддукта (с образованием гидрохинона). Циклизация хи-нон-аддукта приводит к циклическому карбиноламину, который за счет выделившегося гидрохинона восстанавливается до 5-оксииндольного производного.

Гидрохинон-аддукт Хинон-аддукт

Карбинолами»

Артикаин (ультракаин)^Атенолод

285

Ш-9. Артикаин (ультракаин)

Артикаина гидрохлорид (см. П-З.А) — один из самых эффективных местных анестетиков, вызывающий быстрый продолжительный эффект при инфильтрационной, проводниковой и спиномозговой анестезии. Выпускается в ампулах и карпулах с добавкой адреналина. Используют, в хирургической и стоматологической практике.

Синтез артикаина проводят по следующей схеме:

окислечнв

. -СООМо Ms Me

КС

Артикаин

Взаимодействие метакрилонитрила с метиловым эфиром тиоглико-левой кислоты с последующей циклизацией дигидротиофенового цикла по реакции Торпа-Циглера, приводит к производному дигидротиофе-на,' которое окисляют до 2-метокси карбон ил-З-амино-4-метилтиофена, который N-ацилируют а-хлорпропионилхлоридом. Дальнейшая нуклеофильная замена хлора пропиламином приводит к артикаину (ультракаину) гидрохлориду.

Суть реакции Торпа-Циглера заключается в электрофильной атаке цианогруппы по карбанионному центру, находящемуся рядом с элект-роноакцепторными группами, например, алкоксикарбонильной, кето-группой, циан-группой и др. Механизм реакции описывается схемой:

Ax^v Ac^S "*V4

X=NR.O,S YMDOOR.CN.COR'

НЫО. Атенолол Атенолол (см. П-2.Б.2) — избирательный, кардиоселективный р-алреноблокатор, применяющийся при стенокардии, нарушении сердечного ритма, гипертонии. Синтез атенолола типичен для синтеза

286

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

р-адреноблокаторов: первая стадия — алкилирование фенолов эпих-лоргидрином. вторая стадия — алкилирование промежуточного хлор-гидрина.

о

cH,coNH,

сн,сомн.

CHjCONHj Атенолол

Вторая стадия — реакция нуклеофильного замещения, протекающая, по-видимому, по 5м2-механизму (хотя возможен и другой вариант с первоначальным образованием эпоксидного кольца и раскрытием его изопропиламином). Взаимодействие изопропиламина с хлоргидринами — характерная реакция для соединений этого типа, идея синтеза которых заключается в получении веществ, по структуре отличных от р-феннлэтиламинов, но сохраняющих некоторые черты, сходные с системами, обладающими тропностью к адренорецепторам.

Ill-Л. Ацеклидин

Препарат ацеклидин (см. II-2A.1) содержит в своем составе фрагмент MeCOOCHjCHjNRj, подобный тому, который характерен для медиатора — ацетилхолина. Принципиальное отличие, однако, заключается в том, что ацеклидин является третичным амином, а не четвертичным аммониевым соединением, как ацетилхолин. Это обеспечивает возможность для значительно более легкого проникновения ацеклндина через клеточные мембраны. С другой стороны, в молекуле ацеклидина аминогруппа включена в хинуклидиновый цикл. Высокая основность хинуклидинов ( рКа самого хинуклиди на = 10,95) обуславливает протонирование молекулы ацеклидина за плазматической мембраной и, вероятнее всего, биологические эффекты вызваны взаимодействием с рецептором его протонированной формы.

Ацеклидин является м-холикомиметиком, препарат вызывает повышение тонуса и усиление сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки, проявляет сильное миотическое действие, при сужении зрачка снижается внутриглазное давление — эти эффекты, естественно, снимаются холиноблокаторами, например, атропином. Ацеклидин используется как средство, предупреждающее атонию мочевого пузыря, же-

Лцеклидм* Ацишовир Безафибрат

287

лудочно-кишечного тракта. Используется, также, для остановки кровотечений в послеродовом периоде.

Приведенный ниже синтез заключается в О-ацетилировании 3-гид-роксихинуклидина - типичная реакция алифатических спиртов.

3-гидроксикинуклидии Ацеклидин

Ш-12. Ациклоеир

Ацикловир(см. П-5.Е) —противовирусный препарат, эффективный при лечении простого герпеса и опоясывающего лишая. Исходным соединением в одном из вариантов синтеза ацикловира является гуанин Одна из описанных в литературе схем трансформации гуанина в аиикловир приведена ниже

ocoNPtv,

hn' Y\ ярилсоо анц-ро, ff у <

1) MeClOSMejJNSi

страница 70
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(22.04.2018)