медицинский каталог




Основы медицинской химии

Автор В.Г.Граник

мино-|,3-пропандиол, дезацети-лирование которого приводит к соответствующему аминопроизводному (смесь L(+) и О(-)-изомеров). Из этой смеси выделяют 0(-)-трео-изомер, который подвергают дихлорацетилированию реакцией с метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты. Результатом синтеза является левомицетин (D(-)-Tpeo-изомер).

аЖ ЮГ««" ЮГ* —

.CCCH,NHCOMe

0,1

?

Y

CHjOH

NHCOMb

(в)

^WCOCHCb

Левомицетин

Механизм восстановления по Меервейну-Понндорфу-Верлею связан с образованием циклического комплекса, разложение которого кзопропиловым спиртом приводит к образованию целевого спирта. Механизм может быть описан следующей схемой:

R Я V-O * (Ме2СНО)»А1 ¦ * V-0—«(ОСНМегН * ¦»

Яг (Г

R

.Д'НТ^.-^>"он . ***** Ме^но' ЧОСНМег

31.

Глава III, Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Ш-48. Леморан

Леморан — эффективный анальгетик более сильный, чем морфин. Применяется для обезболивания, часто в случаях, когда действие морфина оказывается недостаточным. Синтез леморана описывается следующей схемой:

Леморан

N-Метилирование проведено по реакции Этвейлера-Кларка (модификации реакции Лейкарта). По-видимому этот процесс протекает по следующей схеме:

Ш-49. Лшдокаин

Препарат эффективен при всех видах анестезии — поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и др. Для уменьшения токсичности и увеличения продолжительности действия применяют вместе с адреналином. Применяют при хирургических операциях, в стоматологии, урологи и,офтальмологи и, при бронхоскопии и т.д. Применяют в качестве антиаритмического средства.

Синтезируют ацилированием 2,6-ксилидина хлорацетилхлоридом с последующим взаимодействием с диэтиламином. Применяется в виде гидрата гидрохлорида.

Леморан. Лидокаин. Мебикар. Шксамин

313

СНз Р"> /СНг

^'O^NHCCCH^C,

СНз СНз СНз

NHCOCHjMEt,

СНз Лидокаин

Ш-50. Мебикар

Препарат с умеренной транквилизирующей активностью, применяется при неврозах, при которых возникает раздражительность, треЕо-га, страх. Получение препарата основано на взаимодействии N.N-ди-метилмочевины с глиоксалем. В реакцию вступают две молекулы диметилмочевины, но реакция, конечно, не тримолекулярная и протекает через интермедиат (бимолекулярный процесс), который далее реагирует со следующей молекулой диметилмочевины с образованием мебикара.

MeHN MeHN

но_

СНО

НО Me \—N

HO Me

Me

Me

MeNHOONHMe

N—г—N N—1—N

Me'

Me

Мебикар

Ш-51. Мексамин

Мексамин — радиопротектор. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры, сужение кровеносных сосудов. Применяют для профилактики реакции организма на лучевую терапию, в том числе при рентгенотерапии злокачественных опухолей.

Синтез мексамина включает получение fi-цианэтилмалонового эфира по реакции Михаэля, циклизацию этого соединения в 3-этокснкар-бонилпиперидон-2, который по Яппу-Клингеману и далее по реакции Фишера превращен в б-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарболинон-1.

Омыление последнего с раскрытием шестичленного лактамного цикла с последующим декарбоксилированием приводит к мексамину.

314 Глава ПI Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Мексамин

Ш-52. 6-Меркаптопурин

6-Меркаптопурин (см. П-5.Ж.2) — антиметаболит пуриновых оснований нуклеиновых кислот. Механизм действия связан с нарушением роста пролиферирующих тканей, нарушением биосинтеза нуклеотидов. Оказывает цитостатическое действие. Применяют препарат при остром миелообластном лейкозе, для профилактики и лечения нейролейкемии.

Синтез 6-меркаптопурина проводится по традиционной для пури-нового синтеза схеме, исходя из циануксусного эфира, циангруппу которого трансформируют в иминоэфирную, этокс и группы в иминоэ-фире подвергают нуклеофильному замещению аммиаком, полученный амидин (А) вводят во взаимодействие с хлористым фенилдиазонием, с образованием а-карбамоил-а-фенилазо-ацетамидина (Б). Восстановление последнего цинком в муравьиной кислоте приводит к а-карбамо-ил-а-формиламиноацетамидину (В). Расположение рядом амидиновой и формиламино-групп в молекуле амидина (В) обеспечивает возможность циклизации до 2-амино-З-карбамоилимидазола, который вступает во взаимодействие с формамидом с замыканием пиримидинового цикла и образованием гипоксантина. Замена оксигруппы на SH-rpyn-пу в последнем приводит к 6-меркаптопурину. Тип реакции замены О -* S близок к тому, который описан выше для реакции циклических амидов с хлорокисью фосфора.

Следует обратить внимание на реакционную способность «имино-эфира» — высокая реактивность соединений этого типа подобна той, которая обсуждалась для лактимных эфиров.

6- Меркаптопурин. Метоклопрамид

315

CN НС.ЕЮН у—( /—{

< ~-*¦ ЕЮОС OEt ЕЮСС OEt

COOEt

111-53. Метоклопрамид

Метоклопрамид [1Ы.Ж] яаляется специфическим блокатором дофаминовых и серотониновых рецепторов, в связи с чем оказывает отчетливый проти во рвотный эффект и регулирующее (нормализующее) влияние на функции желудочно-кишечного тракта.

Исходное соединение для синтеза — Na-соль пара-аминосалицило-вой кислоты. Обычно принимается следующая последовательность стадий: N-ацилирование, О-алкилирование (по фенольной и карбоксильной группам), хлорирование сульфурилхлоридом, амидирование взаимодействием с М,г4-диэтилэтилендиамином и превращение в гидрохлорид.

Метоклопрамида гидрохлорид

316

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Наиболее сложный процесс в вышеприведенной схеме — одновременное алкилирование карбоксильной (калиевой соли) н фенольной групп. Здесь требуется высокое качество диметилсульфата и правильный подбор соотношений реагентов.

Ш-54. Метотрексат

Метотрексат (Н-5.Ж.2.) подавляет клеточный микоз, рост пролифе-рируюших тканей, тормозит рост злокачественных новообразований.

Синтез состоит из большого Числа стадий. На первом этапе взаимодействие гуанидина с малондинитрилом (нуклеофильная атака аминогрупп по электронодефицитным атомам углерода цианогрупп) приводит к 2,4,6-триаминопиримидину. Далее нитрозированием пири-мидинового цикла получают 5-нитрозопроизводное, которое каталитически восстанавливают до 2,4,5,6-тетрааминопиримидина. Последний вводят в конденсацию с 1,1,3-трихлорацетоном и бариевой солью я-ме-тиламинобензоил-L-глутамнновой кислоты и получают метотрексат.

HjN

NH,

NH

NH,

NC

)

H,N

XQ

NC

NO

NHj Нги"^"^

CIHjC

CljHC

MeHN

о о

Me

Метотрексат

ноос' сн2снэссон

Метотрексат. Мидантан. Миконазол

3I7

Ш-55. Мидантан

Мидантан — препарат для лечения паркинсонизма, за счет стимуляции выделения дофамина из нейрональных депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к действию медиатора.

Синтез мидантана осуществляют нуклеофильным замещением брома при взаимодействии 1-бромадамантана с формамидом и последующим гидролизом N-формильной группы в кислой среде:

Мидантан

111-56. Миконазол Противогрибковый препарат, действие которого связано с инги-бированием биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов без которых не может осуществляться синтез клеточной мембраны грибов. Применяется для лечения и профилактики микозов

страница 75
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92

Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(23.10.2018)