медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

ошении грамположи86

87

тельных н грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерия вг устойчивый к действию В-лактамаз

В целом современные антибиотики — это большая группа раз--личных высокоэффективных химиотерапевтических препаратов, совершивших «революцию» в лечении самых различных иифекци" онных заболеваний. Некоторые антибиотики нашли применение в' качестве противоопухолевых препаратов (см. с. 92).

Имипенем

п сн3 ' н

^ J^T^-S-(CH2)a-NH-CH= NH механизма его действия. В начале 40-х годов удалось установить (Гильмен, Гудмен и др.), что эти вещества оказывают цитостати-ческое действие — тормозят рост клеток и задерживают развитие пролиферирующих тканей. Поскольку избыточная пролиферация клеток характерна для опухолевого процесса, было изучено^ действие иприта и близких к нему соединений на опухолевые ткани. Проведенные исследования показали, что сам иприт, его азотистый аналог и гидрохлорид метил-быс-(Р-хлорэтил)амина (хлорметин, мехлорэтамин, эмбихин) не только угнетают пролиферацию клеток, но тормозят развитие некоторых видов опухолей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии онкологических заболеваний.

О

С

чон

Наряду с индивидуальными антибиотиками широкое применение в некоторых областях медицины (офтальмологии, отоларингологии, дерматологии) имеют комбинированные препараты, содержащие антибиотики в сочетании с противовоспалительными (глю-кокортикостероидами) и другими лекарственными средствами.

Несмотря на выдающееся медицинское значение антибиотиков, большое внимание исследователей продолжает привлекать создание новых полностью синтетических противоинфекционных препаратов. Созданные начиная с 70-х годов фторхинолоны и продолжающиеся в этом и других рядах исследования свидетельствуют о перспективности дальнейших поисков в этом направлении.

К крупнейшим фармакологическим достижениям 40-х годов относится начало создания лекарственных средств для терапии злокачественных новообразований. Исторически вопрос связан с событиями первой мировой войны. В 1917 году германские войска применили на берегах реки Ипр новое боевое отравляющее вещество (БОВ), названное ипритом. Вместе с созданным вслед за ним люизитом, иприт относится к боевым отравляющим веществам кожно-нарывного действия. При попадании на кожу и слизистые оболочки эти вязкие жидкости вызывают тяжелые, трудно заживающие поражения, общую интоксикацию, рвоту, поносы, пневмонии, нарушения кроветворения, наступают летальные исходы. Специфических средств лечения этих поражений не существовало..

Долгое время механизм действия этих токсических веществ не был известен. Обращало па себя, однако, внимание то, что у пораженных развивается лейкопения. Угроза, а затем и начало второй мировой войны, возможность использования вновь этого химического оружия побудили исследователей заняться изучением .

^СНг—СН2С1 N-CH3

ch2-ch2gi

^СНг—СН2С1 /СН2— СН2С|

'сн2—СН2С1

N— СН2-СН2С|

Иприт

Эмбихин

сн2—сн2а

Азотистый иприт

Первым цитостатическим («алкилирующим») препаратом, нашедшим в конце 40-х годов практическое применение для лечения онкологических заболеваний, стал хлорметин. До сих пор этот препарат не потерял значения и применяется для лечения хронического миелоза, лимфо- и ретикулосаркомы, лимфогранулематоза и некоторых других онкологических заболеваний, Вслед за хло-рметином был создан целый ряд других препаратов группы бис-(Р-хлорэтил)амина: новэмбихин, сарколизин (Л. Ф. Ларионов) и др. Из препаратов этой группы широкое применение в настоящее время имеют циклофосфан, хлорбутин, проспидин (В. А. Чернов) и некоторые другие (XXV).

Открытие цитостатической активности производных бис-(Р-хлорэтил)амина явилось стимулом дтя поиска других противоопухолевых препаратов. Исследования развернулись в разных направлениях. Новые цитостатические алкилирующие средства стали искать среди производных этиленимина и этилендиамина, эфиров дисульфоновых кислот, производных нитрозомочевины и триазенов и других групп синтетических соединений. В результате был обнаружен ряд активных цитостатических соединений, из которых некоторые нашли применение в качестве противоопухолевых средств (тиофосфамид, дипин, миелосан, нитрозометилмоче-вина, ломустин, дакарбазин, кармустин и др.). В конце 70-х годов широкое применение в качестве алкилирующих противоопухолевых препаратов получили производные платины (цисплатин, пла-тйн, карбоплатин и др.).

88

89

Структура некоторых цитостатических амаицрующих препаратов разных химических групп

Производные бисф-хлорэтил) амина

Сарколизин

Ч

J.CH2CH2O

СН2Сн2С1 ^Сг Н2С HgC I

с-сн-сн2-{();

Хлорбугин

\_ /с~СН2лЦ

С—HC-HN Х '

не/

CH2CH2CI

СН;

^НгС— HN 0 /СНгСНгС!

н«с.

Н2С—г/ ЧСНгСН2С| Соединения, содержащие группы этиленимина КгС f СН2

Н2С N СН2 / \

н2с—сн2

Тиофосфамид Дипин

Эфиры сульфоновой кислоты СН3- SOj— О—(СгУз—О- SOa—СНз

Миелосаи (бусульфан)

Нитрозомочевины и триазены

н3сч н

Н3С

СН3 N—N=N. ^N.

H2N—С—N

H2N No

N=0

Нтрозометилмочевинщ Дакарбазин

Препараты платины

H2N'

О

Карбоплагин

Цис—[Pt(NH3)2CI2] Н2*Ц

Цисплатин

(XXV)

В основе механизма действия этих цитостатических алкили-рующих веществ лежит их способность образовывать ковалент-ные связи с нуклеофильными соединениями, в том числе с такими биологически важными эндогенными соединениями, как фосфаты, амины, сульфгидрильные группы имидазольных и других эндогенных веществ, участвующих в пролиферации клеток. Важнейшую роль в цитостатическом действии играет алки-лирование структурных элементов ДНК (пуринов, пиримиди-нов и др.).

Различия в спектре противоопухолевой активности разных алкилирующих препаратов и их лечебной эффективности, очевидно, связаны с их химическими и физико-химическими особенностями, различной связываемостью со специфическими рецепторами в клетках-мишенях и с другими, еще недостаточно изученными, причинами.

В 50-х годах был открыт новый принцип создания противоопухолевых препаратов. В это время появились сведения об антиме-таболитной активности некоторых химических соединений, их способности блокировать действие необходимых для биосинтеза клеточных белков основных метаболитов: фолиевой кислоты, пуринов, пиримидинов. Отсюда возникла идея использования веществ, оказывающих антиметаболитное действие, для торможения пролиферации опухолевых клеток. В результате в 1951 году было изучено с положительным результатом противоопухолевое действие б-меркаптопурина — антиметаболита пуринов. В 1953 году открыта антиметаболитная активность метотрексата (в отношении фолиевой кислоты), а в 1962 — фторурацила (в отношении пиримидинов). Вскоре 6-меркаптопурин, метотрексат и фторурацил, а также некоторые их аналоги (тиогуанин, фопурин, фторафур и др.) нашли применение в качестве эффективных противоопухолевых средств.

^tT N

ОТ

I H

6-Меркаптопурин Пурин Фторурацил Пиримидин

По химической структуре препараты-антиметаболиты имеют сходство с самими метаболитами, и их действие связано в основном с конкурентными взаимоотношениями на уровне клеточных рецепторов.

90

91

В 60-х годах была обнаружена противоопухолевая активность ряда антибиотиков (дактиномицина, адриамицина, блеомицина и др.), а из растения Vinca rosea были выделены высокоактивные противоопухолевые алкалоиды: винбластин и винкристин. Была обнаружена также противоопухолевая активность фермента L-аспарагиназы, выделенного из кишечной палочки.

Специальную группу противоопухолевых средств составляют гормональные препараты, применяемые в основном при гормонозависимых опухолях. В зависимости от показаний применяют в этих целях андрогены, эстрогены, гестагены. При некоторых видах опухолей (раке молочной железы и др.) высокую активность проявляют синтетические антиэстрогенные препараты (тамоксифен и др.), а при раке предстательной железы — антиандрогенные препараты (флутамид и др.).

Таким образом, открытое в 40-х годах цитостатическое действие бис-(р-хлорэтил)аминов (ипритов) привело со временем к созданию большого «набора» различных по химической природе и механизму действия препаратов, эффективных при лечении различных онкологических заболеваний.

Поиск новых противоопухолевых препаратов непрерывно продолжается. Уточняются механизмы их действия. Ведется поиск средств, повышающих их эффективность и улучшающих переносимость. В этом отношении существенным вкладом явилось создание в последнее время «колониестимулирующих факторов», уменьшающих или предупреждающих повреждающее действие противоопухолевых препаратов на кроветворение (см. с. 174), новых противорвотных средств — блокаторов серотониновых 5-НТ3-рецепторов (ондансетрона, трописетрона и др.), иммуностимулирующих средств и др.

Хронология создания противоопухолевых препаратов: 1942 г. — Открытие цитостатического действия «ипритов» 1947 г.— Применение в качестве противоопухолевого препарата мехлорэтамина 1951 г. — Открытие антиметаболитной активности 6-мер-каптопурина

1953 г. — Открытие антиметаболитной активности метотрексата

1954 г. — Синтез бусульфана (миелосана)

50** гг. — Синтез новэмбихина, сарколизина и ряда других бис-(В-хлорэтил)аминов

1955 г. — Тиофосфамид

1957 г. — Хлорамбуцил (хлорбутин), циклофосфамид 1960 г. — Винбластин

1962 г. — Фторурацил

1963 Г. — Дактиномицин, винкристин

1964 г. — Гидроксимочевина

1965 г. — Прокарбазин

1966 f. — Блеомицин, даунорубицин, тиогуанин

1967 г. — L-Аспарагиназа 1969 г. — Цитарабин 1971 г. — Доксорубицин 1973 г. — Тамоксифен

1975 г. — Дакарбазин

1976 г. — Ломустин 1978 г. — Цисплатин

1980 г. — Аминоглутетимид, этопозид

1981 г. — Карбоплатин

1986 г. — Интерфероны впервые применены в качестве противоопухолевых средств

1987 г. — Флутамид, нифлутамид

1989 г. — Применение в качестве противоопухолевых средств интерлейкинов

1991—92 гг. — Применение в качестве корректоров вызываемой противоопухолевыми препаратами нейтропе-нии «колониестимулирующих факторов» (филгра-стима, сарграмостима и др.)

1995 г. — Доцетаксел. Недаплатин

В настоящее время противооп

страница 16
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(14.12.2018)