медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

ухолевые препараты делят на основе современных данных о механизмах их действия и источниках получения на следующие группы:

A. Алкилирующие вещества. «Местом приложения» действия

этих веществ является молекула ДНК. Основные представители

этой группы: бис-ф-хлорэтил)амины; алкилирующие сульфонаты

(миелосан, миелобромол и др.); нитрозомочевины и триазены

(нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, дакарбазин и др.);

препараты (комплексы) платины.

B. Аитиметаболиты. К ним относятся: структурные аналоги

фолиевой кислоты, из которых основным продолжает оставаться

метотрексат; аналоги пиримидина, к которым в последнее время,

кроме фторурацила и фторафура, причисляют также доксифлуридин, фазарабин, гемцитабин и некоторые другие препараты;

аналоги пуринов, из которых к широко применяемым 6-меркаптопурину и тиогуанину прибавились новые препараты: флударабин, кладрибин (леустатин), пентостатин и др. Ведется поиск не

только антагонистов пуринов, но также ингибиторов биосинтеза

самих пуринов.

92

93

В. Антибиотики. Наиболее активными противоопухолевыми антибиотиками являются антрациклины (антрахиноновые полициклические соединения). Особенно широкое применение имеет доксорубицин (адриабластин).

Г. Алкалоиды и другие продукты растительного происхождения. Из алкалоидов широкое применение имеют винбластин и винкри-стин. Ограниченно применяется также колхицин (и близкий к нему по строению колхамин). На основе действующего вещества подофиллина полусинтетическим путем получен этопозид, обладающий выраженной противоопухолевой активностью.

Д. Ферменты. Ферментным препаратом, получившим применение в качестве противоопухолевого препарата, является L-acrapa-гиназа, выделенная из кишечной палочки. В последнее время созданы некоторые «модицированные» аналоги этого фермента (пегас-паргаза и др.), также обладающие противоопухолевой активностью.

Е. Гормоны и антигормоны.

Ж. Интерфероны, интерлейкины и другие цитокины. 3. Дополнительную группу противоопухолевых препаратов составляют ингибиторы биосинтеза гормонов коры надпочечников

(аминоглутетимид, хлодитан и др.).

К крупным достижениям 40-х годов относится также начало применения в качестве лекарственных средств глюкокортикосте-роидов.

Еще в конце 30-х годов было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные вещества стероидной структуры. В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикортико-стерон, влияющий на минеральный обмен (минералокортикоид) и оказавшийся эффективным средством лечения болезни Аддисона и других заболеваний, связанных с нарушениями функции надпочечников. Для медицинских целей препарат стали выпускать в виде ацетата (дезоксикортикостерона ацетат — ДОКСА).

В 40-х годах из коры надпочечников была выделена другая группа гормональных веществ — глюкокортикостероиды: кортизон и гидрокортизон (кортизол), активно влияющие на углеводный и белковый обмен. Выяснилось, что биосинтез и высвобождение минералокортикоидов и глюкокортикоидов находятся под влиянием адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) — корти-котропина.

Как оказалось, кортизон и гидрокортизон обладают широким спектром фармакологической активности. Они оказывают сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие, обладают противошоковой активностью, проявляют иммуносупрес-сивное действие.

Высокая и многогранная фармакологическая активность кортизона и гидрокортизона быстро привлекла к ним внимание как к лекарственным средствам. Вскоре был осуществлен их синтез, и они нашли применение в медицинской практике. Кортизоном и гидрокортизоном стали успешно пользоваться для лечения ревматоидного артрита, бронхиальной астмы, коллагенозов, аллергических и других заболеваний. Они являются специфическими средствами лечения болезни Аддисона и других проявлений недостаточности коры надпочечников.

Обладая при указанных и других заболеваниях высокой эффективностью, кортизон и гидрокортизон не лишены, однако, побочных эффектов. Они могут вызывать симптомокомплекс Иценко-Кушинга, задержку натрия и воды в организме с развитием отеков, обострять язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывать развитие остеопороза и др.

Как обычно, вслед за открытием и синтезом началась химическая «модификация» их молекул и был создан большой «набор» новых глюкокортикостероидов, значительно превосходящих кортизон и гидрокортизон по эффективности и переносимости.

В настоящее время перечень глюкокортикостероидных препаратов включает преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамци-нолон, флуметазон, галометазон, бетаметазон, беклометазон и ряд других (XXVI).

По активности (действующим дозам) эти препараты существенно различаются между собой. Так, преднизолон примерно в 5 раз более активен, чем кортизон, а дексаметазон активнее кортизона в 50 раз. Различаются разные препараты также по фармако-кинетическим параметрам (по степени всасывания и длительности действия), по способам применения.

Применяют глюкокортикостероиды внутрь и парентерально (в том числе внутривенно), ингаляционно, в виде глазных и ушных капель, вводят также ретро- и парабульбарно, в полости суставов; наружно применяют в виде мазей, кремов. Для разных целей выпускают глюкокортикостероиды в различных лекарственных формах.

Ряд «модифицированных» производных кортизона и гидрокортизона содержит в молекуле атомы фтора. Эти препараты (триамцинолон, флуметазон, бетаметазон и др.), как правило, обладают высокой активностью и, кроме того, относительно мало всасываются при наружном применении, что обеспечивает меньшую возможность развития общих (системных) побочных явлений.

В общем созданные путем «модификации» молекул кортизона и гидрокортизона глюкокортикостероиды являются в настоящее

94

95

Структура некоторых глюкокортикостеройдов

С—СНгОН

9Ч> 9^снаОН он

он

время большой группой высокоактивных лекарственных средств, широко применяемых в разных областях медицины.

Крупными успехами отмечены 40-е годы также в создании и внедрении в медицинскую практику других групп гормональных препаратов. В 1948 году был открыт доступный метод синтеза эстрона и его аналогов. Особенно активным эстрогенным препаратом, во много раз превосходящим эстрон, оказался этини-лэстрадиол (XXVII), нашедший широкое применение в медицинской практике. В дальнейшем он стал одним из основных компонентов современных пероральных контрацептивных препаратов.

Структура некоторых женских половых гормонов

снз СНз

'С=СН

С=СН

он

СНз он а ^СНз

"?си.—о

J i --° ч O-CHj

СНЗ

(XXVI)

(XXVII)

В те же годы был осуществлен синтез гормона желтого тела — прогестерона и получен его первый синтетический аналог — эти-стерон (прегнин). В последующем был получен целый ряд синтетических прогестинов (гестагенов): этинодиол, иорэтистерон, нор-гестрел и др. Был осуществлен синтез мужского полового гормона — тестостерона и получены его аналоги. Удалось также синтезировать эстрогенные препараты нестероидной структуры (синэстрол, диэтилстильбэстрол и др.).

В результате исследования влияния тестостерона на метаболические процессы удалось создать новую группу гормонатьных препаратов — анаболических стероидов (метандростенолон, фенобо-Дин, ретаболил и др.) (XXVIII), нашедших применение для лечения различных патологических процессов, сопровождающихся

4-89

97

белковой недостаточностью, кахексией, общим ослаблением организма (после перенесенных инфекционных заболеваний, хирургических вмешательств и др.).

В 40-х годах продолжилось также изучение гормонов щитовидной железы. В дополнение к ранее выделенному тироксину в 1948 году был изолирован трийодтиронин. Оба гормона нашли широкое применение в качестве лекарственных средств.

В целом проводившиеся в 40-х годах исследования показали, что продуцируемые разными эндокринными железами различные группы гормонов являются не только важнейшими эндогенными регуляторами процессов жизнедеятельности, но могут быть использованы в качестве лекарственных средств для «коррекции» гормональных нарушений, а также применяться при различных патологических состояниях. Открытие, изучение и синтез гормонов и их многочисленных производных явились крупным вкладом в современную фармакотерапию.

К крупным фармакологическим достижениям 40-х годов следует также отнести создание первых синтетических наркотических анальгетиков.

Долгое время основным высокоэффективным анальгетическим средством был морфин, добываемый из опия. Пользовались также суммарным препаратом из опия пантопоном (омнопоном). Структура морфина была раскрыта в 1925 году, а в 1952 был осуществлен его синтез, однако получать его в производственном масштабе оказалось весьма сложно. Из природного сырья (опия и снотворного мака) получали также кодеин и другие родственные по структуре алкалоиды. В поисках более активных (чем морфин и кодеин) наркотических анальгетиков (и противокашлевых средств) уже в 20-х годах стали получать их «модифицированные» полусинтетические производные и в практику вошло немало препаратов этого ряда (метилморфин или дионин, оксикодон, гидроксикодон и др.). Особенно сильным анальгетиком оказался диацетилморфин, или героин, а сильным протиоокашлевым препаратом — гидроксикодон. Обнаружилось, однако, что эти и некоторые другие производные этого ряда обладают сильной «наркоманической» активностью. По рекомендации Всемирной организации здравоохранения производство героина было в ряде стран (в том числе в России) запрещено. Исключены были также из номенклатуры лекарственных средств гидроксикодона фосфат, оксикодон (теко-дин) и другие аналогичные препараты. Сам морфин при соблюдении определенных условий (производства, хранения, отпуска) продолжает оставаться одним из основных анальгетических препаратов. Однако давно уже важной задачей стало создание синтетическим путем высокоактивных наркотических анальгетиков, лишенных недостатков морфина. В поиске таких препаратов было принято во внимание, что молекулу морфина можно представить в виде двух структурных фрагментов — морфинанового (четырех-цик

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(24.06.2018)