медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

лического, включающего кислородный мостик) и N-метилпи-перидинового. Поиск синтетических анальгетиков развернулся в конце 30-х годов в двух основных направлениях: синтезе соединений морфинановой структуры и производных N-метилпипериди-на. Были синтезированы также аналоги морфина без кислородного мостика.

Исследования в ряду производных метилпиперидина относительно быстро дали положительные результаты. Синтезированный в 1941 году этиловый эфир 1-метил-1-фенил-пиперидинкар-боновой кислоты, названный долантином (петидин, лидол), оказался эффективным анальгетиком, быстро нашедшим применение в медицинской практике. Производным N-метилпи-перидина является также оригинальный отечественный анальгетик промедол. В дальнейшем были созданы еще другие высокоактивные пиперидиновые анальгетики, в том числе фентанил, нашедший широкое применение в современной анестезиологии. Эффективными синтетическими анальгетиками оказались также соединения некоторых других химических групп (трамадол, ти-лидин, пиритрамид и др.

Аналоги морфина, лишенные кислородного мостика (леморан, деморфан и др.) обладают анальгетической активностью, но, подобно морфину, оказывают сильное наркоманическое действие v

98

широкого применения в медицине не получили. В последние годы применение в анестезиологической практике получил ряд новых высокоэффективных «модифицированных» аналогов морфина (нальбуфин, бупренорфин и др.) (XXIX).

В процессе синтеза морфиноподобных соединений было обна-4| ружено, что «модификация» молекулы морфина может привести к! получению не только более активных анальгетиков, но также со-Щ единений, являющихся антагонистами морфина и других опиатов (ослабляющих или снимающих их нежелательные побочные эффекты: угнетение дыхания, нарушения сердечной деятельности, общие токсические явления). Первым таким «антагонистом» морфина стал налорфин, но более эффективным и избирательно действующим является налоксон. Применяют эти препараты главным образом при острых явлениях интоксикации. Однако налоксон в последнее время стал также находить применение при лечении алкогольной абстиненции.

Механизм действия морфина, его аналогов и синтетических опиоидных анальгетиков долгое время оставался неизвестным. Проясняться он стал только в 1970-х годах, когда было обнаружено образование в центральной нервной системе эндогенных анальгезирующих соединений — энкефалинов и эндорфинов и были идентифицированы специфические «опиатные» рецепторы. Тогда стало очевидным, что «местами связывания» для экзогенных опиоидов при их введении в организм являются эти рецепторы (см. с. 156—157).

Большую роль в создании современной анестезиологии, наряду с применением наркотических анальгетиков, сыграли также развернувшиеся в 40-х годах работы по использованию в качестве ми-орелаксирующих средств алкалоида d-тубокураржа и синтетических курареподобных препаратов.

Напряжение скелетной мускулатуры брюшной стенки, диафрагмы и грудной клетки значительно затрудняет проведение хи-' рургических вмешательств. Издавна известна способность кураре расслаблять скелетную мускулатуру. Еще в прошлом веке Клод Бернар показал, что этот эффект связан с «параличом» передачи возбуждения в нервно-мышечных окончаниях, а в 1920-х годах с открытием медиаторной роли ацетилхолина выяснилось, что это действие связано с блокадой холинергической передачи. Еще в 20-х годах делались первые попытки применения вытяжек из кураре для релаксации мышц при хирургических операциях. Эти вытяжки были, однако, нестандартными, токсичными и практического применения не получили. В 1932 году был предложен для применения при столбняке и спастических заболеваниях очи100

I!

Морфин (общепринятая формула)

N—СН,

Структура некоторых наркотических анальгетиков

OCjHs

Я*

СНз

СН,

N-СНг-о/ /СНг

СНг Буторфанол

Нальбуфин

N—СНг—СН=СЦ,

Налорфин

Петидин (лидол)

N-СНг—СН=СНг Налоксон

101

щенный экстракт кураре «интокострин», но лишь в 1942 году чистый (кристаллический) алкалоид кураре d-тубокурарин стал применяться в хирургии в качестве миорелаксанта, и до сих пор он остается одним из основных препаратов, применяемых для этой цели.

d-Тубокурарин выделен из южноамериканского растени^ Chondodendron tomentosum, экстракты из которого являются ос-1 новным компонентом «трубочного» кураре. Структура этого алка-| лоида была впервые установлена в конце 30-х — начале 40-х годов (Кинг). Оказалось, что d-тубокурарин является бисчетвертичным аммониевым соединением (с двумя четвертичными атомами азота). Однако в 1970 году было обнаружено, что этот алкалоид может иметь также моночетвертичную структуру.

Два варианта структуры d-тубокурарта

Возможность существования d-тубокурарина в двух вариантах (бис- и моночетвертичном) сыграла большую роль при дальнейшем создании синтетических курареподобных препаратов. Высокоактивные курареподобные миорелаксанты найдены не только среди бисчетвертичных аммониевых соединений, но и среди моночетвертичных.

Первый «упрощенный» аналог тубокурарина был создан английскими исследователями (Бэрлоу, Инг, Пейтон, Займис) в 1948 году. Это был декаметоний хлорид, у которого два замещенных (четвертичных) атома азота соединены лолиметиленовой («линейной») цепочкой с расстоянием, соответствующим расстоянию между четвертичными азотами d-тубокурарина. Препарат оказался весьма активным. Сравнительно с d-тубокурарином он, однако, менее пригоден для применения.

Вскоре начался синтез других курареподобных препаратов (миорелаксантов). Широкое применение получил препарат флак-седил (парамион). Был получен ряд оригинальных отечественных курареподобных препаратов: диплацин, квалидил, теркуроний и др. В последние годы созданы высокоактивные курареподобные препараты (бис- и моночетвертичные), содержащие центральное стероидное ядро (ардуан, панкуроний, атракуриум, векуроний бромид и др.) (XXX). По механизму действия все указанные препараты сходны с d-тубокурарином и являются блокаторами холинер-гической передачи в нервно-мышечных синапсах. Объединяют их в группу «недеполяризующих» миорелаксантов. В соответствии с механизмом действия их антагонистами являются антихолинэсте-разные препараты (прозерин, галантамин и др.). Разные «недепо-ляризующие» миорелаксанты широко применяются в анестезиологии, обычно используют их при необходимости длительной миорелаксации.

Для кратковременной («управляемой») миорелаксации используют обычно «деполяризующие» миорелаксанты, основным представителем которых является сукцинилхолин (дитилин). Вызываемая этой группой миорелаксантов блокада нервно-мышечной передачи обусловлена их структурным сходством с ацетилхолином (удвоенная молекула ацетилхолина). Дитилин и его аналоги действуют непродолжительно, так как быстро инактивируются холи-нэстеразой. Естественно, что антихолинэстеразные препараты не только не являются их антагонистами, но и усиливают и удлиняют их миорелаксантный эффект. При необходимости прекратить их действие прибегают к вливанию плазмы крови (содержащей холи-нэстеразу) или применению специальных холинэстеразных препаратов.

Вместе с современными анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами и другими препаратами курареподобные препараты создали фармакологическую основу для развития анестезиологии, ставшей неотъемлемой частью современной медицины.

К достижениям 40-х годов относится также создание пероралъ-пых антикоагулянтов.

Антикоагулянтная активность гепарина была открыта еще в 1916 году и до сих пор он с успехом применяется для предупреж102

10?

IT

Структура некоторых курареподобных препаратов •

2CI

Н3С-м,--(СН,)10-м+-СНз

H3C ^СНЬ

НО

ZOI'

Декаметоний хлорид

ChfeOH НОч cHjOH

т

СЦг СНГ" °~[Г^_ 0_СНг_СНг Диплацин

Векуроний бромид

НзС- Nr-CH2-cH2-o^.-(aife-c-H>-CHr-cHi-N'-CHJ

НзС 11 » ^СНз

Дитилин (XXX) дения тромбообразования. Гепарин является антикоагулянтом «прямого» действия. In vitro и при поступлении в кровь он действует непосредственно на факторы свертывания крови и оказывает быстрый противосиертываюший эффект. В условиях целого организма гепарин действует только при парентеральном введении и неэффективен при приеме внутрь. Антикоагулянтное действие гепарина непродолжительно, при введении в вену эффект продолжается 4—5 часов, при подкожном и внутримышечном введении — 6—12 часов.

Весьма важной задачей было создание (в дополнение к гепарину) антикоагулянтов, оказывающих длительный эффект и пригодных для перорального применения. Возможность получения таких препаратов была обнаружена впервые в 1940 году, когда было установлено, что у животных, поедающих медовый клевер (Mellitus oficinalis) развиваются кровотечения. Исследование этого растения показало, что его антикоагулянтно действующим «началом» является производное 4-оксикумарина, названное ди-кумарином. Дальнейшие исследования показали, что в отличие 1 от гепарина дикумарин является «непрямым» антикоагулянтом, in vitro он не действует, но при всасывании после перорального применения взаимодействует со свертывающими факторами и оказывает длительный антикоагулянтный эффект. Основным в механизме действия дикумарина является антагонизм с витамином К, необходимым для образования протромбина; нарушается также синтез лроконвертина и других кровесвертывающих факторов. Эффект после приема дикумарина развивается медленно и после однократного применения продолжается до 12 и более часов.

Вскоре после выделения и установления структуры дикумарина был осуществлен его синтез, и препарат стали применять для профилактики тромбозов, эмболии и тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда и хирургических вмешательств. Оказалось, однако, что препарат может вызывать серьезные побочные явления: длительные кровотечения, поражения печени и др.

Вскоре в поисках более эффективных и лучше переносимых (чем дикумарин) препаратов были синтезированы его аналоги и создан новый пероральный антикоагулянт — неодикумарин (пе-лентан), нашедший широкое применение в медицинской практике, а также аценокумарол (синкумар), варфарин, отечественный препарат фепромарон и др. (XX

страница 18
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(19.08.2018)