медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

твия, различной длительностью действия, по-разному переносятся больными. Но в целом они составляют основную группу современных антипсихотических препаратов и широко применяются при лечении шизофрении и других тяжелых психических заболеваний.

По современной классификации эти препараты относятся к группе «нейролептиков». К ней же относится ряд созданных в дальнейшем антипсихотических препаратов других химических групп: производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол, дропе-ридол и др.); производные дифенилбутилпиперидина (флушпири-лен, пимозид и др.); производные бензамида (сульпирид, тиап-рид); производные дибензоазепина (азалептин или клозапин и др.) (XXXII).

В настоящее время изучен в основном нейрохимический механизм действия нейролептиков. Связан он главным образом с блокадой центральных дофаминовых (Дг) рецепторов, частично также—с блокадой адренергических рецепторов.

Создание хлорпромазина и других нейролептиков, а затем и других групп психотропных препаратов не'только сыграло выдающуюся роль в лечении психических заболеваний, но также получило большое методологическое значение. Стало очевидным, что в патогенезе психических заболеваний большое значение имеет нарушение конкретных нейрохимических процессов и что при помощи химических (лекарственных) веществ возможна коррекция этих нарушений. «Рычагами» восстановления нарушенных функций стали уже не кофеин и бромиды, а целая «плеяда» современных психотропных препаратов.

110

HI

Структура некоторых представителей основных групп (

нейролептиков (в виде оснований)

СНз

Производные фенотиазина

была использована другая трициклическая структура — дибензо-азепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не нейролептической, а тимолептической активностью — улучшают настроение, активируют психические функции у больных, страдающих депрессией.

Структура некоторых антидепрессантов

СНз

Трифтазин Тиоридазин

Производные бутирофенона

jrsj r\/D)~a

F-\Qrc-ai_r ~' '

^L - - Трифлуперидол (триседил) Производное бензамида Производное дибензоазепина

0= С— NH—CHf-L J N

OCHj

H2N—OaS^---^

Сульпирид

(XXXII)

СН

ООО - ООО

СН—СНг—СНг"

,СНз

Имипрамин

СНг—СНг—СНг—

Nffl—MHj INJH-NH-CKQ

Азафен

•СНз 0=С—(NHt-(Cbtfe—С— NH-CI СНз <г

• на ?сн,

СНз

В 1957 году были обнаружены первые психотропные препараты, эффективные при лечении депрессий: имипрамин (тофранил, имизин) и ипрониазид (XXXHI).

Синтез имипрамина явился результатом поисков аналогов хлорпромазина. Вместо фенотиазинового ядра для этой цели

п=2-Моклобемид ? п=3-Бефол (ХХХШ)

112

113

Вслед за имипрамином появился ряд близких к нему соеди- \ нений, тоже обладающих антидепрессивной активностью (десме-тилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также три-циклические антидепрессанты других химических групп, среди , них весьма эффективный оригинальный отечественный препарат — азафен.

Почти одновременно с имипрамином появился другой антидепрессант — ипрониазид — производное гидразида изоникоти-новой кислоты. Его открытие было результатом случайного удачного наблюдения (serendipity). В те годы для лечения туберкулеза начали применять производные гидразида изоникотиновой кислоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат изони-азид. В поисках других более эффективных препаратов этой группы был синтезирован изопропильный аналог изониазида — ипрониазид, и при его клиническом испытании было обнаружено, что он улучшает настроение и общее самочувствие у принимающих его больных. Вскоре американский психиатр Н. Клайн (N. Kline) испытал действие ипрониазида у больных депрессиями и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой группы (ниаламид и др.).

При изучении механизмов действия имипрамина и ипрониази- \ да выяснилось, что оба препарата активно влияют на нейрохимические процессы мозга, но что действуют они по-разному. Оба повышают содержание нейромедиаторов (норадреналина, серотони-на, дофамина) в синаптической щели, но в случае имипрамина это объясняется торможением обратного нейронального захвата медиаторов, а в случае ипрониазида тормозится их инактивация в связи с ингибированием их окислительного дезаминирования, так как гидразиды изоникотиновой кислоты являются ингибиторами фермента моноаминоксидазы (МАО). Так возникло деление первых антидепрессантов на две группы: трициклических антидепрес-- сайтов (имипрамин и его аналоги) и антидепрессантов-ингибиторов МАО (ипрониазид и его аналоги).

Трициклические антидепрессанты группы имипрамина блокируют обратный нейрональный захват разных медиаторных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Первоначально считали, что основным в механизме действия антидепрессантов (трициклических и ингибиторов МАО) является повышение под их влиянием активности центральных адренергических процессов, приводящее к активации функций центральной нервной системы. В 60-х годах Шильдкраут (Shieldkraut) сформулировал «адренерги-ческую гипотезу механизма действия антидепрессантов». Однако в дальнейшем большее значение в нейрохимическом механизме дей

ствия антидепрессантов стали придавать активации серотонинер-гических процессов, в связи с чем начали искать антидепрессанты с более избирательной серотонинопозитивной активностью, в частности с более избирательным ингибирующим влиянием на обратный захват серотонина. В последнее время удалось создать ряд таких антидепрессантов, в том числе флюоксетин (прозак), флювоксамин, пароксетин, сертралин и др.

F3C-{(^Vo-Crf-CH2--CH1,-N''H -на

Флюоксетин

Что касается первичного механизма действия антидепрессантов-ингибиторов МАО производных гидразида изоникотиновой кислоты (ипрониазид, ниаламид и др.) и других химических групп (транилципрамин и др.), то оказалось, что они необратимо инак-тивируют МАО, предотвращая ферментативное разложение норадреналина, дофамина, серотонина,тирамина и других эндогенных моноаминов. Оказывая выраженное антидепрессивное действие, эти препараты вместе с тем относительно высокотоксичны, вызывают нарушение функции печени и, кроме того, способны вызывать так называемый «сырный синдром», выражающийся в повышении артериального давления, головной боли и других побочных явлениях, при их применении одновременно с употреблением некоторых сортов сыра, копченостей и других пищевых продуктов, содержащих тирамин (оказывающий сосудосуживающий эффект). В связи с побочными явлениями эти антидепрессанты-ингибиторы МАО («первого поколения») практически потеряли значение; частично используется лишь ниаламид.

Вместе с тем в 60-х годах появилась новая группа антидепрессантов-ингибиторов МАО, оказывающих на моноаминооксидазу обратимое сравнительно непродолжительное угнетающее действие на МАО типа А, причем относительно мало тормозящих инакти-вирование тирамина. Такими антидепрессантами-ингибиторами МАО «второго поколения» являются оригинальные отечественные препараты — пиразидол, тетриндол, инказан, относящиеся к производным пиразинокарбазола и пиразинокарболина (четырехцик-лической структуры).

В дальнейшем были созданы антидепрессанты — обратимые ингибиторы МАО типа А другой химической структуры: зарубежный моклобемид и отечественный бефол (XXXIII).

114

U5

Ингибиторы МАО типа Б применения в качестве антидепрессантов не получили. Оказывающий такое действие препарат селе-гилин (депренил, юмекс) применяется в комплексной терапии! паркинсонизма.

К 50-м годам относится также появление первых транквилшаА, торов (от tranquillo — спокойствие, безмятежность) — препаратов! мепробамат (мепротан, 1952) и гидроксизин (атаракс). К препара-| там этой же группы относится центральный холинолитик амизил (бенактизин) и некоторые другие препараты: триметозин (триок-сазин), тофизопам (грандаксин и др.), а также отечественный препарат оксилидин.

Характерными особенностями транквилизаторов являются успокаивающее действие, уменьшение мышечного напряжения (ми-орелаксация), подавление чувства страха. Уже первые транквилизаторы нашли широкое применение для лечения неврозов, состояний психического напряжения, фобических состояний. Однако особенно широкое применение транквилизаторы получили начиная с 60-х годов, когда была открыта высокая транквилизирующая активность производных бензодиазепина — препаратов хлордиазе-поксид (либриум) и диазепам (валиум) (1962). Эти два препарата положили начало широкому изучению бензодиазепинов и созданию целого ряда высокоактивных транквилизаторов.

В настоящее время, кроме хлордиазепоксида (хлозепид) и ди-азепама (седуксен, реланиум, сибазон), широкое применение имеют нозепам, лоразепам, бромазепам, медазепам, альпразолам и др. Оригинальным высокоэффективным бензодиазепиновым транквилизатором является отечественный препарат феназепам (XXXIV).

Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают в той или другой степени анксиолитическое (противотревожное), успокаивающее (седативное), мышечнорасслабляющее (миорелаксант-ное), снотворное и противосудорожное действие. Вместе с тем по выраженности того или другого вида действия разные препараты различаются между собой. Так, диазепам, нозепам и особенно феназепам оказывают выраженное седативное и даже снотворное действие. Особенно выраженное снотворное и миорелаксантное действие оказывают нитразепам, флунитразепам, триазолам. Медазепам (мезапам, нобриум, рудотель) оказывает относительно мало выраженное снотворное и миорелаксантное дейтвие и рассматривается как «дневной транквилизатор».

Новый оригинальный отечественный препарат гидазепам оказывает выраженное успокаивающее действие при относительно слабой миорелаксирующей активности. Клоназепам обладает сильной противосудорожной активностью.

Нитразепам (XXXIV)

Много внимания уделено изучению механизма действия бензодиазепинов. Обнаружено наличие в центральной нервной системе разных типов бензодиазепиновых рецепторов. Предполагают, что особенности действия разных препаратов бензодиазепинового ряда обусловлены преимущественным связыванием с разными бензодиазепиновыми р

страница 20
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(18.01.2018)