медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

жен препарат прениламин (дифрил). Оба препарата могут рассматриваться как усложненные («утяжеленные») фе-нилалкиламины. Идея их создания исходила из сделанных еще в 10-х годах Барджером и Дейлом наблюдений, что «утяжеление» молекул «симпатикомиметических аминов» может приводить к извращению их действия и получению соединений, оказывающих не «симпатикомиметическое» , а «симпатиколитическое» действие. В 50-х годах стало очевидным, что ограничение потока сим138

139

патических импульсов при ишемической болез^ш сердца может| оказывать положительное влияние на функции мибкарда. Об это^ свидетельствовали, в частности, данные крупного кардиолога тою времени Рааба (Raab).

При синтезе верапамила в его молекулу были введены фра менты, которые должны были дополнительно усилить его «вазодт| лятаторное» действие, а именно диметоксифенильный радикал п| паверина (оказывающего миотропное спазмолитическое действие! и нитрильная группа (CN), характерная для некоторых периферических вазодилатирующих средств (в частности, для нитропрусси-| да натрия).

«Сконструированный» таким образом «гибридный» препарат! оказался действительно эффективным антиангинальным сред-] ством.

Однако в дальнейшем было установлено, что действие верапамила связано не столько с «обычным» спазмолитическим эффектом, сколько с другим — новым механизмом действия. В 1969 году | при изучении действия верапамила (Флекенштейн и др.) на изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных было | установлено, что препарат оказывает такой же эффект, как удаление из перфузионной жидкости ионов Са++, при добавлении же | ионов Са++ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Такое же действие оказывали прениламин и некоторые другие I близкие к верапамилу препараты (галлопамил и др.). Отсюда возникло предложение назвать эти препараты «антагонистами кальция». Позже было установлено, что в целом организме действие | этих соединений связано со специфическим конкурентным блокированием потенциал-зависимых кальциевых («медленных») каналов мембран клеток миокарда (кардиомиоцитов), гладкомышеч-ных клеток стенок кровеносных сосудов и других органов.

В физиологических условиях ионы кальция, проникая в клет- ] ки, активируют внутриклеточные метаболические процессы ] (превращение АМФ в ц-АМФ, фосфорилирование белков и др.), повышают их функциональную активность и энергетические затраты. Ионы кальция участвуют также в процессе синаптической передачи симпатических импульсов. Блокируя поступление Са++ в кардиомиоциты, антагонисты ионов кальция оказывают таким образом «экономизирующее» действие на деятельность миокарда.

Верапамил нашел широкое применение в качестве антиишеми-ческого (и антиаритмического) средства. Дифрил оказался менее эффективным и потерял значение как лекарственное средство. По структуре и действию к прениламину близок фендилин (сензит).

В связи с интересными фармакологическими свойствами верапамила и его значимой терапевтической активностью стал быстро I развиваться поиск новых антагонистов ионов кальция. В 1973 году появился первый представитель новой группы химических соединений, производных 1,4-дигидропиридина — нифедипин, получивший вскоре широкое применение как антиангинальное и анти-гипертензивное средство.

Вслед за нифедипином появилось большое количество препаратов группы 1,4-дигидропиридина — никардипин, нитрендипнн, иерадипин, амлодипин (норваск) и др. Сам нифедипин стал выпускаться под большим количеством торговых наименований: ко-ринфар, кордафен, кордипин, нифекард, нифангин, адалат и др.

В 1977 году появился антагонист ионов кальция еще одной новой химической группы — производного бензотиазепина — дилтиазем.

Антагонисты ионов кальция именуют также блокаторами кальциевых каналов, блокаторами медленных каналов и др. Однако основным наименованием остается «антагонисты ионов кальция».

Исходя из химической структуры существующие в настоящее время антагонисты ионов кальция делят на 3 основные группы (ХХХХ):

а) фенилалкиламины: верапамил, галлопамил, девапамил, тиапамил, фалипамил и др.

б) 1,4-дигидропиридины: нифедипин, амплодипин, иерадипин,

манидипин, никардипин, нилвадипин, нимодипин, нитрендипин,

пранидипин, риодипин, фелодипин и др.

в) бензотиазепины: дилтиазем, клентиазем и др.

Полагают, что различные антагонисты ионов кальция могут различаться по связыванию с разными группами рецепторов, «встроенных» в кальциевые каналы клеточных мембран (рецепторы типа L, N, Т, R и др.), что обусловливает некоторое различие в особенностях их действия.

Различают антагонисты ионов кальция по длительности действия. Так, нифедипин (коринфар) относится к короткодействующим препаратам (период полувыведения — 3—4 часа), амлодипин (норваск) — к длительнодействующим (период полувыведения — 35—50 часов). Некоторые препараты влияют преимущественно на церебральные сосуды (нимодипин).

По классификации ВОЗ (1987) препараты этой группы делят на:

селективные (в отношении влияния на кальциевые каналы миокарда или кровеносных сосудов):

а) верапамил и его аналоги,

б) нифедипин и его аналоги,

в) дилтиазем и его аналоги;

неселективные:

а) флунаризин и его аналога,

б) прениламин и его аналоги,

в) разные препараты.

140

141

Структура некоторых антагонистов ионов кальция разных химических групп

Производные фенилалкилажнов

(СН,)-N' СН у—у

CN (

ОСН.

" ? ОСНг—СН—N

(СНгЬ— СН

11-у По !о ~ _. .

<о^<н /©

N ' (СНгк-СН

"0

Большой набор современных антагонистов ионов кальция, различия в их фармакодинамических и фармакокинетических параметрах (скорости наступления и продолжительности действия), различная индивидуальная переносимость позволяют эффективно пользоваться препаратами этой группы в медицинской практике.

Антагонисты ионов кальция открыли новые возможности лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Нельзя, однако, не учитывать, что в связи с многогранностью физиологической роли ионов кальция ограничение их поступления в клетки организма может сопровождаться развитием различных побочных эффектов. Наблюдаются задержка воды в организме с отеками нижних конечностей, запоры, головные боли, покраснение лица, тахикардия и другие побочные явления. В связи с ослаблением сократительной активности миокарда возможно ухудшение состояния у больных сердечной недостаточностью.

В целом антагонисты ионов кальция заняли видное место в кардиологической практике.

Крупный вклад в фармакотерапию гипертонической болезни внесло создание принципиально новой группы лекарственных средств — ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ).

Первым синтетическим препаратом этой группы, вошедшим в медицинскую практику, стал созданный в 1975 году каптоприл. Созданию препарата предшествовала целая цепь исследований. В 1898 году было обнаружено, что экстракты клубочкового слоя почек оказывают прессорное действие. В начале XX века был обнаружен белок плазмы крови (Р-глобулин), вызывающий повышение тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Из-за этого действия белку было дано название ангиотензиноген (от angio и tensio — сосудистое напряжение). В 1934 году было обнаружено, что путем перевязки почечных сосудов можно вызвать у животных «почечную гипертензию» и что в особых клетках почек (юкстагло-мерулярном аппарате) содержится фермент, названный ренином, который способствует превращению ангитензиногена в другой пептид — ангиотензин.

В течение 40-х годов продолжалось изучение эндогенных превращений ангиотензиногена и к 1950 году было показано, что первой ступенью его ферментативного расщепления (под влиянием ренина) является образование ангиотензина I — декапептида, мало влияющего на сосудистое сопротивление и артериальное давление; в дальнейшем же ангиотензин I превращается под влиянием другого фермента (ангиотензин-конвертирующего — АКФ) в

142

143

ангиотензин II — октапептид, обладающий сильной сосудосужи-j вающей и прессорной активностью (см. схему).

Изучение свойств ангиотензина II показало, что это соединение1 связывается со специфическими ангиотензиновыми (ATi) рецепторами стенок кровеносных сосудов и вызывает быстрое и длительное повышение артериального давления. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших дозах — и секрецию антидиуретического гормона гипофиза, что сопровождается увеличением реабсорбции ионов натрия и воды и развитием гиперволемии.

АНГИОТЕНЗИНОГЕН

Почки

(юкстагломеру-лярные клетки)

АНГИОТЕНЗИН I (неактивный) (Асп-Арг-Вал-Три-Иде-Гис-Про-Фен-Гис-Лей) (декапептид)

АНГИОТЕНЗИН-КОНВЕРТИРУЮЩИЙ ФЕРМЕНТ (АКФ) Ингибитор АКФ (каптоприл)

»

АНГИОТЕНЗИН И (активный)

Секреция алвдостероиа

Блокатор AT!-рецепторов (лозартан)

(Асп-Арг-Вал-Три-Иле-Гис-Про-Фен) (октапептид)

Резистивныи кровеносный сосуд

Таким образом, в результате многолетних исследований стало! очевидным, что ренин-ангиотензивный «каскад» играет важную! роль п патогенезе гипертензий, а также застойной сердечной недостаточности, что создало теоретическую основу для поиска новых!

групп препаратов для лечения этих заболеваний, а именно — соединений, способных предотвратить образование ангиотензина II или его действие на сосудистые ангиотензиновые АТгрецепторы.

Принципиально для этого существуют четыре возможности: а) ингибирование образования ренина; б) ингибирование образования ангиотензиногена; в) ингибирование образования или активности АКФ и г) блокада ангиотензиновых АТррецепторов.

До последнего времени наиболее результативным было создание ингибиторов АКФ. В последнее время активно развивается создание блокаторов АТгрецепторов.

В 1960 году было случайно обнаружено, что способностью ин-гибировать АКФ обладает яд южноамериканской змеи. Из этого яда удалось выделить действующее вещество (пептидной природы), получившее название тепротид. В 1971 году был осуществлен синтез тепротида, однако практического применения из-за сложности получения это вещество не получило, и начался поиск более доступных ингибиторов АКФ путем направленного создания синтетических соединений

страница 25
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(20.01.2018)