медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

винок радиолигандным методом было обнаружено, что опиаты тормозят связывание тканями мозга налоксона. Такое явление могло свидетельствовать о взаимном влиянии опиатов и налоксона на одинаковые тканевые рецепторы. Это действие наблюдалось при применении только опиоидных, но не неопиоидных (ненаркотических) анальгетиков, причем степень торможения связывания налоксона совпадала с анальгетической активностью примененного опиоида. На основании проведенных исследований было сделано заключение о наличии в тканях мозга специфических «опиатных» рецепторов.

В дальнейшем наличие опиатных рецепторов было показано в опытах не только с гомогенатами мозга, но также на целых животных. Было изучено распределение этих рецепторов в разных отделах мозга и показана их большая плотность в зонах, связанных с генерацией и проведением болевых импульсов. Было также обнаружено наличие опиатных рецепторов не только в тканях мозга, но и в других органах и тканях, что в общем коррелирует с тем, что опиаты действуют не только на центральную нервную систему, но и на периферические системы организма.

Естественным продолжением этих работ стали попытки обнаружить эндогенные вещества, связывающиеся с этими рецепторами. Первоначально пытались найти в мозге (у мышей) соединения

154

155

морфиноподобной структуры (Гольдштейн). Эти поиски оказались, однако, безуспешными. Другие же исследователи пошли по иному пути. Учитывая, что ряд нейрогормонов имеет пептидное строение, стали искать лиганды опиатных рецепторов пептидной структуры и вскоре эти исследования увенчались успехом. В 1974 году было обнаружено, что экстракты мозга крыс способны тормозить связывание рецепторами мозга дигидроморфина, а в 1975 из ткани мозга (свиней) были выделены вещества пептидного строения, специфически связывающиеся с опиатными рецепторами и оказывающие анальгезирующее действие (Терениус, Вольф-стром, Хюджес и др.). Эти вещества были названы энкефалшшми. Одно из них, имеющее пентапептидную структуру (Н-тирозил-глицил-глицил-фенилаланин-метионил-ОН), получило название мет-энкефалин. Другое вещество лей-энкефалин также является пентапептидом и отличается от первого наличием в конечном звене пептидной цепи остатка лейцина (вместо метионина). Эти соединения были получены затем синтетическим путем, и их исследование показало, что по связыванию с опиатными рецепторами мозга, кишечника и других органов, антагонизму с налоксоном, анальгетическому действию (при введении животным в желудочки головного мозга) их действие приближается к действию опиатов.

По химической природе структура энкефалинов сходна со структурой других пептидов мозга, в частности со структурой определенного участка молекулы гормона гипофиза р-липотропина (Р-ЛТГ). Это дало основание считать, что р-ЛТТ является биогенным предшественником энкефалинов.

Дальнейшие исследования показали, что опиоидной активностью обладают другие пептиды, предшественниками которых являются р-ЛТГ и другие гормональные эндогенные соединения. Выраженной активностью обладает группа соединений, названных эндорфинами (р-эндорфин, а-неоэндорфин, р-неоэндорфин). Обнаружена также группа динорфинов, дельторфинов и других близких по структуре и действию опиоидных пептидов. Содержат они большее количество аминокислотных остатков, чем энкефа-лины (от 7—10 до 31 у р-эндорфина). р-Эндорфин имеет высокую степень сродства с опиатными рецепторами и обладает весьма выраженной анальгетической активностью.

В последнее время все опиоидные пептиды стали объединять общим названием эндорфины, подразделяя их на подгруппы (эн-кефалины, эндорфины, динорфины).

Действие эндорфинов не ограничивается их анальгетической активностью; обнаружено их влияние на интегративные функции мозга, на регуляцию фаз сна, показано их участие в передаче нервного возбуждения.

156

В настоящее время показано, что существуют отдельные виды опиатных рецепторов: и. (мю), к (каппа), 5 (дельта). Разные опиаты различаются по связыванию с этими рецепторами и обладают соответственно несколько разным спектром действия. Показано, что действие морфина и его ближайших аналогов связано с его дотированием с ц-рецепторами и что именно связывание с этими рецепторами определяет их основное анальгетическое действие, а также вызываемую ими эйфорию, угнетение дыхания, развитие привыкания и пристрастия.

к-Рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седа-тивный эффект.

Энкефалины и эндорфины пытались применять в качестве лекарственных средств. Однако энкефалины не проникают через ге-матоэнцефалический барьер, кроме того, при приеме внутрь они неэффективны, практического применения не получили. р-Эндор-фин пытались использовать для лечения психических заболеваний, но достаточно четкого эффекта не добились. Тем не менее поиски лекарственных средств среди производных эндорфинов продолжаются. Пытаются получить соединения более устойчивые к ферментативному разложению, чем природные. Показано, что устойчивость этих пептидов повышается при замене природных (левовра-щающих) аминокислотных остатков на «неприродные». Одним из первых было синтезировано соединение DALA (D-ana-2-мет-б-эн-кефалин), содержащее правовращающий аланин. Это соединение оказалось весьма устойчивым к ферментам мозга и обладало выраженной анальгетической активностью. Получены другие аналогичные соединения (дельторфины и др.). Близкий к энкефалинам по структуре отечественный гексапептид даларгин, содержащий D-аланин (тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-арги-нина диацетат), обладает нейротропной активностью, но вместе с тем он оказался эффективным противоязвенным средством. Механизм действия этого препарата неизвестен; нельзя, однако, не учитывать возможность его взаимодействия с. опиатными рецепторами желудочно-кишечного тракта.

Поиск новых эндорфиноподобных соединений, обладающих анальгетической и другими видами нейротропной активности, продолжает привлекать большое внимание. Одной из важных задач является создание веществ, избирательное связывание которых с подтипами опиатных рецепторов обеспечило бы высокую анальгетическую активность при меньшем, чем у морфина и других опиатов, наркогенном потенциале.

Значительный интерес представляют данные последнего времени об обнаружении в тканях организма (у животных) соединений морфинановой структуры.

157

К 70-м годам относится начало применения пероральных контрацептивных препаратов.

Научной основой для создания этих препаратов явились данные о наличии у прогестинов способности блокировать высвобождение из гипоталамуса «рилизинг-факторов» (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов, а также тормозить овуляцию. Обнаружено также, что это действие прогестинов усиливается эстрогенами.

Создание синтетическим путем высокоэффективных прогестинов и эстрогенов позволило получить комбинированные препараты, включающие эти два вида гормонов, и применить их в качестве пероральных контрацептивных препаратов.

Основным эстрогенным компонентом пероральных контрацептивов является наиболее активный синтетический препарат эти-нилэстрадиол, эффективный при пероральном применении. Про-гестиновыми компонентами являются различные синтетические прогестины: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, дезогестрел и др. По химической структуре они в той или другой степени близки к природному прогестину прогестерону и синтетическому этисте-рону (прегнину), но более активны (XXXXIII).

В настоящее время существует большой «набор» комбинированных (эстроген-прогестин) пероральных контрацептивов: нон-овлон, овидон, линдиол, ригевидон, минисистон, микрогинон, фемоден, марвелон, антеовин, три-регол, триквилар и др. Различаются они по прогестиновому компоненту и по дозам эстрогена и прогестина. Первые препараты этой группы содержали относительно большое количество эстрогенного компонента (50 мкг эти-нилэстрадиола), что приводило к нежелательным побочным явлениям (тромбообразованию, повышению артериального давления, нарушениям функции печени и др.). В связи с этим стали создавать препараты «второго» поколения с уменьшенным количеством эстрогена и более эффективными новыми прогестинами. Так, ригевидон, минисистон, микрогинон, фемоден, трисистон, три-регол, триквилар и некоторые другие препараты содержат по 30 мкг этинилэстрадиола.

В настоящее время комбинированные контрацептивные препараты делят на 3 группы: монофазные, двухфазные и трехфазные.

Монофазные препараты содержат в каждой таблетке постоянное количество эстрогенов и гестагенов. К ним относятся фемоден, дианс-35, микрогинон, марвелон и некоторые другие.

Двухфазные и трехфазные препараты содержат постоянное количество эстрогена (в отдельных таблетках) и различные дозы гес-тагена, что позволяет подбирать соответствующие дозы в зависиСтруктура основных эстрогенов и гестагенов

рН» ^ cHs ОН

Норэтистерон

чс=сн

Левоноргестрел

(XXXXIII)

мости от возраста женщины, ее общего состояния и других условий. К этим препаратам относятся антеовин, триквилар, трисистон, три-регол и др.

Существуют также монокомпонентные пероральные контрацептивы, содержащие только гестагенный препарат (препараты континуин, постинор и др.).

Все пероральные контрацептивы принимают под наблюдением врача, по специальным схемам, с подбором соответствующих препаратов в зависимости от возраста, индивидуальной переносимости, общего состояния организма.

К 70-м годам относятся крупные успехи в создании средств для лечения грибковых заболеваний, особенно дерматомикозов. До этого времени грибковые заболевания кожи и ее придатков лечили в основном наружным применением антисептических средств. В 1954 году была открыта противогрибковая активность антибиотика нистатина, оказавшегося эффективным при приеме внутрь и действующим главным образом на дрожжеподобные

158

159

г

грибы рода Candida. Препарат нашел широкое применение для лечения и профилактики кандидамикозов слизистых оболочек (желудочно-кишечного тракта, полости рта, влагалища и других j органов). Близок к нистатину по действию левори

страница 28
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(22.01.2018)