медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

единения могут быть получены не только из органов и тканей животных, — в настоящее время их получают в основном синтетическим путем, а ряд сложных соединений (интерфероны, инсулин, гормон роста, «колониестимулирующие факторы» и др.) получают методами генной инженерии.

Процесс образования, действия, трансформации и выделения эндогенных соединений проходит в организме ряд этапов (обычно при участии ферментов), физиологические эффекты этих соединений осуществляются при их связывании («лигировании») со специфическими рецепторами клеточных мембран органов-мишеней. Оказывается, что механизмы действия многих «экзогенных» лекарственных средств в значительной мере связаны с влиянием на эти звенья действия эндогенных веществ в организме. Так, большую группу лекарственных средств составляют блокаторы специфических рецепторов ацетилхолина, гистамина, серотонина и др. С другой стороны, действие ряда синтетических веществ, имеющих обычно структурное сходство с эндогенными соединениями, можно объяснить их стимулирующим влиянием на рецепторы, с которыми связываются подобные им эндогенные соединения (холиномиметики, адреностимуляторы и др.). Ряд экзогенных лекарственных средств действует, ингибируя распад и инактивирование эндогенных соединений. Так, ингибиторы холинэстеразы (физостигмин, галантамин, прозерин и др.) стабилизируют действие эндогенного ацетилхолина. Каптоприл и его аналоги ингибируют ангиотензин-превращающий фермент и предотвращают прессорное действие ангиотензина-П. Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют ферментативное расщепление моноаминов (медиаторов) и оказывают антидепрессивное действие. Вальпроаты блокируют инактивирование у-аминомасля-ной кислоты и оказывают противоэпилептическое действие и т. д. Ряд лекарственных средств влияет на проницаемость клеточных мембран для эндогенных соединений. Так, трицикличес-кие антидепрессанты блокируют нейрональный «захват» нейро208

209

медиаторов (моноаминов). Большая группа лекарственны» средств блокирует прохождение эндогенного кальция (ионов) че| рез клеточные мембраны (блокаторы кальциевых каналов). Не! которые средства «открывают» или «закрывают» калиевые илц натриевые каналы. Экзогенные лекарственные средства могу действовать, влияя на разные звенья превращений эндогенны| физиологически активных соединений.

Таким образом, еще одним современным принципом поиск новых лекарственных средств является создание веществ, влияюищ на процессы биосинтеза, метаболизма и рецепторного связывания i догенных физиологически активных соединений.

Успехи в создании лекарственных средств несомненно связан с крупными успехами синтетической химии. Большая часть совре менных лекарств — это синтетические химические соединена Даже природные вещества, как правило, воспроизводятся в насто ящее время синтетическим путем и становятся «готовыми» лекар ствами в виде синтетических веществ.

До начала XX века специального синтеза лекарственны| средств, по существу, не было. Фармакологическую (лечебиук активность обнаруживали случайно у соединений, синтезирован^ ных для технических целей (красителей и др.).

Крупнейшими группами синтетических лекарственных средств, созданных в XX веке, стали барбитураты, сульфаниламиды, фенотиазины, бензодиазепины, производные индола, пиперидина, хинуклидина, дигидропиридина, нитрофурана^ фторхинолоны и др. Каждая из этих групп включает значительно . количество соединений, ставших ценными лекарственными сред) ствами.

Наряду с созданием новых групп соединений (молекул) вид| ное место в поиске лекарств занял принцип «модификации» моле кул соединений, обнаруживших ценные фармакологические (ле| чебные) свойства. Этот принцип был использован еще в конц! XIX века, когда были синтезированы некоторые производны! ацетанилида, пара-аминофенола и других соединений, однак)| широкое развитие получил только в XX веке.

Крупную серию исследований провели по этому принципу 1 1905—1910 годах Барджер и Дейл, синтезировавшие и изучившие большую группу производных адреналина. Вводя различные заместители в боковую цепь молекулы адреналина, исклк>| чая или заменяя другими радикалами гидроксилы при фениль ном ядре, они получили ряды «симпатикомиметически! аминов», обладавших большей или меньшей активностью, че»[ адреналин, большей продолжительностью действия, а в некото! рых случаях — соединения с противоположным действием, че»Г у адРеналина (гипотензивным вместо прессорного). Некоторые из синтезированных тогда соединений (мезатон, этилэфрин, фетанол) имеют до сих пор применение в качестве эффективных симпатомиметических (главным образом сосудосуживающих) средств. Опубликованные указанными авторами в 1910 году результаты этих исследований в значительной мере способствовали развитию учения о связи между химическим строением и фармакологической активностью (Structure Activity Relationships — SAR).

Накопленные со временем многочисленные данные о связи структуры и действия среди различных рядов соединений, о выявленных наиболее «ответственных» за ту или другую фармакологическую активность фрагментов молекул («фармакофорных групп») составили обширный «банк данных», используемый для направленного синтеза («конструирования») новых фармакологически активных соединений.

К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Норсульфазол, сульфадимезин, сульфазин, сульфамонометоксин, сульфадиме-токсин, сульфапиридазин, сульфален и их аналоги являются модифицированными производными сульфаниламида. Этапе-разин, левопромазин, трифтазин, тиоридазин и их аналоги являются модифицированными производными хлорпромазина (аминазина). Нозепам, лоразепам, феназепам и другие бензоди-азепиновые транквилизаторы являются модифицированными производными хлордиазепоксида и диазепама и т. п. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Так, вслед за появлением антагониста ионов кальция нифеди-пина появились нитрендипин, никардипин, иерадипин, ампло-Дипин, нимодипин и другие модифицированные производные этой группы. За первым ингибитором ангиотензин-конвертиру-ющего фермента каптоприлом появились эналаприл, лизиноп-Рил, рамиприл и др. За первым ноотропным препаратом пира-Цетамом появились этирацетам, оксирацетам, анирацетам, пра-Мирацетам и др. Вслед за антибактериальным препаратом группы фторхинолона пефлоксацином появились офлоксацин, Дипрофлоксацин, ломефлоксацин и другие препараты этой фуппы.

Модификации подвергаются не только синтетические, но и природные соединения. Большая работа такого рода проведена в области гормонов и антибиотиков. Преднизон, преднизолон,

210

211

дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, галометазон, бетаме^ тазон и ряд других глюкокортикостероидов — это модифициро,' ванные аналоги кортизона и гидрокортизона. Цефазолин, цефа. лотин, цефалексин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и ряд других их аналогов — модифицированные производные це-фалоспорина.

Химическая модификация молекул, как правило, проводится параллельно с направленным фармакологическим (химиоте-рапевтическим) скринингом, имеющим целью выявить особенности действия новых соединений по сравнению с исходным. Нередко результатом таких совместных химических и фармакологических исследований является создание препаратов новых «поколений», имеющих преимущества перед исходными веществами (первого поколения). Многие модифицированные препараты обладают более «выгодными» фармакокинетическими параметрами (лучшей биодоступностью, более длительным действием и др.), лучшей переносимостью. Антибиотики новых поколений обладают более широким спектром антибактериального действия, устойчивостью в отношении разрушающих антибиотики бактериальных ферментов.

Большой накопившийся материал о связи между химической структурой и фармакологической активностью, о влиянии различных вариантов модификаций молекул на их физико-химические свойства, фармакокинетические параметры, на фармакологический «спектр» позволяет в настоящее время проводить модификацию более направленно, с большей вероятностью достичь изменения свойств молекулы в желаемую сторону. Большую роль в этом отношении стала играть компьютеризация «банка данных», возможность перегруппировки разных вариантов и отбора наиболее оптимального.

Близко к этому примыкает вопрос о полном «конструировании» новых лекарств, создании новых лекарственных средств с заранее заданными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами и высокой лечебной активностью. При «конструировании» учитывается не только структура создаваемой молекулы, но также структура рецептора, с которым соединению предстоит связываться в органе-мишени. Работа в этом направлении в последнее время активно развивается. Пока в качестве примеров приводится создание реактиватора холинэстеразы, ди-пироксима и ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприла.

Одним из вариантов то ли модификации, то ли «конструирования» лекарственных молекул является «расчленение» («анатомирование», П. Янссен) молекул фармакологически активных соединений. По этому принципу были «построены» синтетические наркотические анальгетики производные N-метилпиперидина, составные части молекулы морфина (см. с. 101). Оригинальный препарат семакс является фрагментом (4—10) сложной молекулы кортикотропина (АКТГ). Делались попытки получения гипо-сликемических препаратов на основе фрагментов молекулы инсулина. Следует вспомнить, что энкефалины являются «малыми» (5-членными) фрагментами многозвеньевой пептидной молекулы р-липотропина и т. д.

Одним из принципов конструирования является соединение фрагментов молекул активных веществ. Так, ксантинола никоти-нат включает элементы никотиновой кислоты и пуринового радикала, пикамилон — фрагменты никотиновой кислоты и ГАМК, пантогам — фрагменты ГАМК и пантотеновой кислоты и т. д.

В последнее время в литературе относительно часто появляется термин «пролекарство»

страница 39
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(21.01.2018)