медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

ющими в органах рецепторными образованиями (рецепторами). «Согрога поп agunt nisi fixata* — «вещества не действуют, если не связываются» — писал Эрлих в 1905 году. В дальнейшем учение о рецепторах стало одной из фундаментальных основ фармакологии.

Таким образом, к концу XIX века лекарственное дело пришло •уже с рядом важных фундаментальных и практических достижений. Но все же это было лишь начало. Это был фундамент, на котором в XX веке создался современный высокоэффективный арсенал лекарственных средств, а фармакология поднялась на уровень одной из ведущих медико-биологических дисциплин.

СТУПЕНИ ПРОГРЕССА

XX ВЕК

Точно очертить даты начала и завершения работ по созданию того или другого лекарственного средства или фармакотерапевти-ческой группы лекарств трудно. Иногда датой создания препарата считают время его синтеза (или выделения из источников природного происхождения), иногда — время начала его медицинского применения. Приводимые в литературе даты создания лекарственных средств обычно относятся ко времени патентования препарата, его регистрации или публикации о нем первых данных. Однако, как правило, процесс создания нового лекарственного средства является весьма длительным. В ряде случаев от зарождения идеи или первых наблюдений до появления препарата проходят десятилетия. Так, первые сведения о простагландинах появились в начале 1930-х годов, а первое применение препаратов этой группы в медицинской практике началось в 70-х годах. Десятилетия прошли от первых сведений о механизмах прессорного действия анги-отензинов до создания первого нашедшего применение в качестве антигипертензивного средства блокатора ангиотензин-конверти-рующего фермента каптоприла и т. д. Вместе с тем в ряде случаев путь завершался значительно быстрее.

Как правило, после официального (законодательного) оформления нового лекарственного средства его изучение не заканчивается, продолжается сравнение его действия с действием других лекарственных средств, проводится длительное наблюдение (часто «многоцентровое») за эффективностью и безопасностью препарата. В некоторых случаях при продолжении исследований обнаруживаются новые лечебные свойства препаратов или же их нежелательные эффекты.

Создание лекарственного средства проходит ряд этапов. Знание этих этапов, начиная от научной идеи и кончая ее реализацией в виде конкретного препарата, способствует пониманию процесса его создания и может помочь в поиске новых лекарственных средств. Проследить за процессом удобно в хронологическом порядке, начиная от первых этапов работы до ее завершения. В некоторых случаях целесообразно начать с современного состояния вопроса (конечных этапов), затем вернуться к его истокам. Важно получить цельное представление о ходе процесса и его результатах.

17

Начало века Первое десятилетие

Синтез адреналина

Открытие химической природы передачи нервного возбуждения Синтез и изучение «симпатикомиметических аминов» От адреналина к современным р-адреноблокаторам и Р-адреностимуляторам Синтез барбитуратов Синтез новокаина

XX век начался с весьма важных для фармакологии научных событий. В 1901 году из экстрактов надпочечников был выделен адреналин. Вскоре была расшифрована его химическая структура, а в 1904 году был осуществлен его синтез.

Высокая фармакологическая активность адреналина (сосудосуживающее и бронхорасширяющее действие) сразу же привлекла внимание физиологов, фармакологов, врачей и химиков. Врачи стали пользоваться адреналином для сужения кровеносных сосудов и для купирования приступов бронхиальной астмы. Физиологи приступили к изучению механизма его действия. Химики стали «модифицировать» молекулу адреналина, пытаясь получить еще более активные соединения. Связанные с открытием адреналина фармакологические исследования повлекли за собой большую цепь событий, продолжавшихся десятилетиями и увенчавшихся созданием целого ряда высокоэффективных лекарственных средств.

Исследование механизма действия адреналина вскоре привело к весьма важным результатам. Молодой английский физиолог Эллиотт в 1905 году обратил внимание на сходство вызываемого адреналином повышения артериального давления с тем, что наблюдается при раздражении симпатических нервов. Ученый высказал предположение, что при раздражении симпатического нерва из его окончаний выделяется адреналин или адреналиноподобное вещество. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения, сыгравшему огромную роль в развитии нейрофизиологии и нейрофармакологии, в создании нейротропньк лекарственных средств. По прошествии ряда лет (1937) было показано, что «истинным» медиатором симпатического нервного возбуждения является не адреналин, а норадреналин, однако сущность вопроса от этого не изменилась.

Открытие медиаторной роли адреналина (норадреналина) повлекло за собой изучение биохимических аспектов этого явления. В 1939 году установлен путь биосинтеза адреналина в организме. Выяснилось, что исходным продуктом его образования является эндогенная левовращающая аминокислота L-тирозин, которая ферментативным путем превращается в L-диоксифенилаланин (L-дофа) и затем в дофамин, норадреналин и адреналин (см. схему на с. 20). Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является непосредственным предшественником («прекурсором») адреналина. Со временем выяснилось, что дофамин также является нейромедиатором, участвующим в передаче нервного возбуждения, особенно в центральной нервной системе.

Были раскрыты также функциональные звенья медиаторного процесса. В общих чертах они заключаются в том, что образующийся в нервных тканях норадреналин накапливается (депонируется) в везикулах (пузырьках) нервных окончаний, высвобождается из них под влиянием нервных импульсов (или химических воздействий), поступает в синаптическую щель (отсюда термин «синаптическая передача»), где взаимодействует с адренорецепто-рами постсинаптической мембраны. Далее при участии внутриклеточных биохимических процессов осуществляется физиологический эффект. «Отработавший» норадреналин частично инакти-вируется в синаптической щели цитоплазматическим ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), частично захватывается обратно («теиртаке») пресинаптическими нервными окончаниями, где частично инактивируется моноаминоксидазой, а частично депонируется везикулами и вновь используется при очередном нервном импульсе.

Раскрытие этих процессов сыграло большую роль в выяснении механизмов действия различных нейротропных лекарственных средств (адреномиметических и адреноблокаторов, симпатолити-ков, антидепрессантов, нейролептиков и др.).

Вскоре после раскрытия структуры и синтеза адреналина химики и фармакологи занялись синтезом и изучением действия его производных. В совместной работе крупные ученые химик Бард-жер и физиолог-фармаколог Дейл синтезировали и изучили большое количество близких по структуре к адреналину соединений (фенилалкиламинов), названных ими «симпатикомиметическими аминами». В этих исследованиях (1906—1912) подробно анализировалась связь между химической структурой и фармакологичес18

19

Схема биосинтеза адреналина

0-CH2-CH-NH2

ФЕНИЛ АЛАНИИ

ОН

(Фенилаланин-гидроксилаза)

HO-(^^)-CH2-CH-NH2

L-ТИРОЗИН

ОН

СН2—СН—NH2

[Тирозин-гидроксилаза]

L-ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИН (L-ДОФА)

ЩОФА-декарбоксилаза]

ДОФАМИН

НО-0Qj)-CH2 - СН2 —NHg

[Дофамин-р-гидроксилаза]

НОРАЦРЕНАЛИН

но

СН2—СН—NH2

он

(N-метилтрансфераза}

АДРЕНАЛИН

ноСН2—СН—

ОН СНз

кой активностью. Эта работа стала крупным вкладом в развитие учения о связи между химической структурой и действием (SAR — Structure Activity Relationships), сыгравшим в дальнейшем большую роль при поиске новых лекарственных средств.

Практическим результатом этой работы по «модификации» молекулы адреналина стало получение целого ряда активных «сим-патикомиметических» веществ. Некоторые из полученных по этому принципу соединений (корбазил, симпатол, веритол и др.) получили практическое применение. Принципиально важным было сделанное в ходе этих работ наблюдение, что при «модификации» молекулы «симпатикомиметический» эффект может не только усиливаться или ослабляться, но также извращаться — прессор-ный эффект может смениться гипотензивным действием.

Важным звеном в цепи этих исследований стал осуществленный в 1936 году синтез изопропшнорадреналина (изопреналина, изадрина) — соединения, весьма близкого по структуре к адреналину и норадреналину, но существенно отличающегося от них по фармакологическим свойствам. Обладая выраженной бронхорас-ширяющей активностью, изопропилнорадреналин не оказывает сосудосуживающего действия; вместе с тем, подобно адреналину, он вызывает учащение сердечных сокращений.

СН—СН2—N

он 4

Н

но

Ко времени синтеза изопро-пилнорадреналина уже было сформулировано представление о существовании в организме адренорецепторов — «мест связывания» адреналина и норад-реналина. Стали, однако, накапливаться данные, свидетельствующие о том, что эти рецепторы могут быть неоднородными, что бронхорасширя-ющее действие адреналина может быть обусловлено связыванием с одним видом рецепторов, а сосудосуживающее действие — с другим. Об этом можно было судить и по тому, что некоторые симпатомиметичес-кие амины (напр., фенилэфрин, мезатон), оказывая сильное сосудосуживающее действие, слабо влияют на бронхиальную мускулатуру. Исследование действия изопропилнорадреналина также свидетельствовало о разнородности адренорецепторов. И, наконец, в 1948 году Олквист

20

21

(Ahlquist) сформулировал положение о наличии в организме адре-нореиепторов двух видов: а-адренврецепторов и р-адречорецепто-ров, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различными физиологическими эффектами. В дальнейшем было показано, что эти рецепторы, в свою очередь, делятся на подгруппы: аг и а2-, р,- и р2-адренорецепторы. Вскоре были исследованы особенности локализации разных адренорецепторов в органах и тканях и их основное физиологическое значение. а-Адренорецепторы содержатся в разных органах и тканях, имеющих адренергическ

страница 4
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(22.08.2018)