медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

. Под этим подразумевают лекарственные средства, которые после поступления в организм и метаболических превращений преобразуются в активно действующее «начало», оказывающее желательное фармакологическое и лечебное действие. Создание и применение пролекарств часто рассчитано на повышение биодоступности, изменение распределения вещества в тканях, удлинение эффекта (создание препаратов длительного действия), уменьшения токсичности.

В некоторых случаях пролекарственную роль вещества обнаруживали эмпирически в ходе применения «обычного» лекарства и изучения его метаболизма и действия. В других случаях синтез пролекарств производился специально. Одним из первых пролекарств был гексаметилентетрамин, который еще в конце прошлого века применяли для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (отсюда патентованное название «уротропин»). Как оказалось, в кислой среде мочи гексаметилентетрамин высвобождает формальдегид, оказывающий антисептическое действие. Пролекарством можно считать фенацетин, активным метаболитом которого является парацетамол, а также пронтозил («красный стрептоцид»), активным «началом» которого является сульфаниламид. Из новых препаратов к пролекарствам относят ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента эналаприл, в организме он метаболизируется с образованием кислоты эналап-рилата (см. с. 146), который, собственно, и является ингибитором фермента.

Первым примером создания пролекарства можно считать «сконструированный» Ненцки фенилсалицилат (салол) (см. стр. 14). По «салоловому принципу», по существу, создана специальная группа препаратов для лечения язвенного колита: салазосульфапиридин,

212

213

Имилрамин

Дезипрамин

сапазопиридазин и другие, разлагающиеся в кишечнике с образова-3 нием сульфаниламидного компонента с антибактериальным дей-1 ствием и салицилового компонента с противоспалительными свой^ ствами (см. с. 68).

Одно время в поисках новых лекарств много внимания уделя-| лось изучению метаболизма применяемых препаратов и выявле-1 ния их наиболее активных метаболитов. В самом деле, в ряде случаев действующим «началом» применяемых лекарств являются их метаболиты.

Помимо упомянутых выше сульфаниламида и парацетамола применение в качестве самостоятельных лекарств нашли некоторые другие продукты биотрансформации лекарственных средств. Метаболит фенилбутазона (бутадиена) сульфинпира-| зон нашел применение в качестве урикозурического средства при лечении подагры. Деметилированный имипрамин (под на-| званием «дезипрамин») является самостоятельным антидепрес-f сивным препаратом.

Целый ряд активных метаболитов образуется в процессе био-| трансформации многих других лекарственных средств, однако i большинстве случаев значительных преимуществ перед исходны-] ми соединениями они не имеют.

Таким образом, принципы создания лекарственных средств 1 настоящее время весьма многообразны — от «слепого» скрининг и случайных находок; выделения, изучения и синтеза фармаколо-1 гически активных веществ растительного и животного происхож-1

дения, эндогенных физиологически активных соединений, регулирующих функции организма человека и животных; синтеза новых химических соединений и получения новых активных веществ методами генной инженерии; модификации молекул активных лекарственных веществ; изучения биотрансформации с выделением активных метаболитов; создания пролекарств — до конструирования лекарств с заранее заданными фармакологическими и лечебными свойствами.

Создание современного обширного арсенала высокоэффективных лекарственных средств обязано исследованиям, проводившимся с использованием всех указанных принципов. Вместе с тем со временем поиск лекарств становился все более научно обоснованным.

Синтез соединения (или выделение его из природных источников) и обнаружение его фармакологической (химиотерапевтичес-кой) активности являются лишь одним из звеньев создания лекарственного средства. Чтобы фармакологически активное вещество получило «статус» лекарственного средства, разрешенного в законодательном порядке к применению для лечения и профилактики заболеваний, оно должно подвергнуться целому ряду исследований, делящихся на два основных этапа: доклинические исследования и клиническое изучение.

Доклинический этап предусматривает: проведение углубленных фармакологических исследований (уточнение показателей специфической активности и изучение общих фармакологических параметров); токсикологическое изучение (острой, под-острой и хронической токсичности на разных видах животных, потенциальной канцерогенности, тератогенности, мутагенности, аллергогенности и других видов специфической токсичности); изучение фармакокинетических параметров (биодоступности, концентрации в органах и тканях, скорости выведения из организма и др.); исследование технологических показателей (физико-химических свойств, стабильности и др.); разработку и изучение готовых лекарственных форм; разработку нормативной документации (фармакопейных требований) на основное вещество (субстанцию) и лекарственные формы и др. В ряде случаев на доклиническом этапе изучается взаимодействие «потенциального» лекарственного средства с другими (известными) препаратами.

Данные, полученные при доклиническом исследовании включаются в Инструкцию по клиническому изучению предлагаемого средства.

Клинические испытания предусматривают: проведение квалифицированной объективной оценки лечебных (профилактичес214

215

ких) свойств и безвредности (переносимости) предлагаемого на| основании доклинических исследований на людях «потенциального» лекарственного средства); уточнение доз, показаний и противопоказаний к применению; сравнение с действием других аналогичных лекарственных средств и др.

Содержание и объем требований к доклиническому исследова-1 нию и клиническому изучению регламентируются в нашей стране| документами, разрабатываемыми Фармакологическим государственным комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Фармакопейная документация (временные фармакопейные статьи, фармакопейные статьи) рассматриваются Фармакопейным государственным комитетом.

Разрешение на применение каждого нового лекарственного средства и лекарственных форм оформляется приказом министра здравоохранения Российской Федерации, присвоением регистрационных номеров, включением в Государственный реестр лекарственных средств (Минздрав России).

В последнее время на основе достижений современной генетики предпринимаются попытки создания «генной фармакологии*^ с целью использования в лечебных целях и для «управления» дей-. ствием лекарственных средств «клонированных» генов и других генетических приемов. Пока эти исследования находятся на началь-| ных стадиях. Несомненно, однако, что они будут сложными и потребуют большого внимания с точки зрения безопасности для больного.

Независимо от принципа создания каждое лекарственное средство должно быть действительно эффективным и максимально безвредным, по крайней мере достаточно хорошо переносимым в условиях необходимости его медицинского применения.

При современном обилии лекарственных средств каждое новое должно иметь явные преимущества по сравнению с уже существу^ ющими.

КОМБИНИРОВАННЫЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

ПРЕПАРАТЫ

Лекарственные средства XX века включают большое количество готовых комбинированных лекарственных препаратов.

Издавна лекарственные средства применяют не только раздельно, но также в различных сочетаниях. Основной целью при этом является повышение эффективности, а в ряде случаев улучшение переносимости. Ранее для сочетанного применения готовили ex tempore смеси порошков, пилюли, микстуры, растворы. С развитием фармацевтической технологии стали производить различные комбинированные препараты в виде готовых лекарственных форм (таблеток, капсул, суспензий, ампулированных растворов и др.). Особенно много готовых комбинированных лекарственных препаратов под разнообразными торговыми названиями выпускают в настоящее время разные зарубежные фармацевтические фирмы.

В прошлом комбинирование лекарств производилось в основном эмпирическим путем. Широко применяли наборы лекарственных растений («чаи»), комбинировали синтетические лекарства, не учитывая, однако, возможные особенности взаимодействия компонентов. В настоящее время изготовление готовых комбинированных лекарственных средств является сложным процессом, включающим многогранные фармакологические, токсикологические, фармакокинетические, технологические и другие исследования.

Фармакологические исследования должны, во-первых, доказать целесообразность введения в комбинированный препарат каждого из его компонентов; определить, меняется ли и в какую сторону действие основного компонента. При этом учитывается, что фармакологическое взаимодействие может иметь характер синергизма и антагонизма, причем синергизм (усиление конечного эффекта) может найти выражение в простом суммировании эффектов (аддитивное действие) или потенцировании, когда общий эффект превышает простое сложение эффектов каждого из компонентов. В отдельных случаях может наблюдаться синерго-антаго-низм, при котором одни эффекты компонентов усиливаются, з другие ослабляются. Все это должно быть выявлено в ходе фармакологического исследования.

217

Механизм фармакологического взаимодействия может быть

связан с влиянием отдельных компонентов на соответствующие

рецепторы. Однако в ряде случаев модификация фармакологического (химиотерапевтического) эффекта может быть связана с

другими факторами: улучшением биодоступности, повышением

устойчивости основного компонента к разрушающему действию

ферментов, разным влиянием компонентов на метаболические

процессы и др. Так, в современных противопаркинсоническии

препаратах наком и мадопар действие основного компонент!

L-диоксифенилаланина (леводопа) усиливается за счет добавле.1

ния ингибиторов декарбоксилирования (карбидопа, бенсеразиди

предотвращающих инактивацию действующего вещества (L-ди!

оксифенилаланина) в периферических тканях. В комбиниро!

ванных химиотерапевтических препаратах ко-тримоксазол|

(бактрим,

страница 40
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(16.11.2018)