медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

ую иннервацию в основном в кровеносных сосудах. ссгАдренорецеп-торы локализованы преимущественно постсинаптически, сс2 — пресинаптически. <х2-Адренорецепторы обнаружены в сосудодви-гательных зонах головного мозга. р-Адренореиепторы также находятся в разных органах и тканях, причем ргадренорецепторы плотно локализуются в миокарде и их стимуляция сопровождается увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением энергетических затрат миокарда и его потребности в кислороде. Локализующиеся в бронхах Рг-адренорецепторы участвуют в регуляции тонуса бронхов: их стимуляция приводит к расширению бронхов, блокада — к сужению. р-Адренорецепторы миометрия участвуют в регуляции тонуса и сокращений матки.

Идентификация адренорецепторов и изучение их физиологической роли позволили выяснить механизм действия ряда уже известных «симпатикомиметических» (адреностимулирующих) и ад-реноблокирующих средств и открыли возможности создания принципиально новых средств, действующих на адренергические процессы организма.

Стало, в частности, очевидным, что особенности действия адреналина связаны с его одновременным действием на а- и р-адре-норецепторы, а изопропилнорадреналина (пзадрина) — с преимущественным влиянием на р-адренорецепторы, что мезатон стимулирует сц-адренорецепторы миокарда и сосудов, что снятие алкалоидами спорыньи сосудосуживающего действия адреналина обусловлено блокадой а-адренорецепторов.

Сама возможность блокады адренорецепторов (тогда еще не дифференцированных) была обнаружена Дейлом еше в 1906 г., когда он показал, что прессорное действие адреналина снимается экстрактами спорыньи. Как оказалось, действие этих экстрактов обусловлено содержащимися в них алкалоидами (эрготамин, эрготоксин и др.). Применения в качестве сосудорасширяющих средств эти алкалоиды не нашли, так как наряду с адренолитичес-ким действием они оказывают непосредственное спазмогенное действие на мускулатуру кровеносных сосудов. Адреноблокирую-щее и сосудорасширяющее действие (без спазмогенного компонента) оказывают дигидрированные производные этих алкалоидов (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Нашедший практическое применение в качестве сосудорасширяющего средства препарат (таблетки) редергин содержит дигидроэрготоксин. По действию алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные являются неизбирательными сс-адреноблокаторами, блокирующими одновременно аг и а2-адренорецепторы.

В 40-х годах был создан ряд синтетических а-адреноблокаторов (дибенамин, феноксибензамин, фентоламин и др.). Из них относительно широкое применение в качестве сосудорасширяющего средства (при спазмах периферических сосудов, болезни Рейно, гипертонических кризах) получил фентоламин. Весьма эффективными а-адреноблокаторами, нашедшими применение в медицинской практике, являются также оригинальные отечественные препараты тропафен, пирроксан, бутироксан. По действию все указанные препараты являются неизбирательными а-адреноблокаторами, действующими одновременно на аг и а2-адренорецепторы.

Структура некоторых а-адреноблокаторов

на

НзС нсьС!\ 2

Дигидроэрготамин

l-CHj-^

Фентоламин

Jo—•vk

на

NHz Празозин

NHZ Теразозин

<Н)

22

23

24

25,

снижением выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Основное применение клонидин (клофелин) нашел в качестве антигипертензивного средства. Свойства клонидина не ограничиваются, однако, антигипертензивной активностью. Оказывая на центральную нервную систему депримирующее действие, он используется также для купирования возбуждения и страха при опиатной и алкогольной абстиненции. Он проявляет также аналь-гезирующее действие. В офтальмологии его применяют (в виде глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему ограничивает в ряде случаев возможность применения клонидина (клофелина) в лечебных целях.

В поисках средств, действующих подобно клонидину, но лучше переносимых, синтезирован ряд его «модифицированных» аналогов. Широкое применение в качестве антигипертензивного средства длительного действия получил препарат гуанфацин (эстулик), несколько отличающийся по структуре от клонидина, включая замену имидазольного цикла на гуанидиновую группу. Для снижения внутриглазного давления при глаукоме создан препарат ап-раклонидин (йопидин), отличающийся по структуре от клонидина наличием в пара-положении фенильного ядра аминогруппы. Препарат эффективно снижает внутриглазное давление, практически не влияя на системное артериальное давление.

В последнее время синтезирован ряд других «имидазолсодержа-щих» аналогов клонидина (моксонидин, ридменидин и др.), оказывающих гипотензивное действие без выраженных побочных явлений. Высказывается предположение, что эти соединения связываются в сосудодвигательных центрах головного мозга не с а2-адренорецепторами, а со специальными «имидазолиновыми» рецепторами («1грецепторы»). Этот вопрос нуждается, однако, в дальнейшем изучении. Эндогенные лиганды для этих рецепторов пока не обнаружены.

К специфическим стимуляторам центральных а2-адренорецеп-торов относится метилдопа (а-метилдофа, допегит). По структуре он является метилированным производным диоксифенилаланина, промежуточного продукта превращения тирозина в адреналин. Как оказалось, это соединение проникает через гематоэнцефали-ческий барьер и превращается в мозге в а-метилнорадреналин, который стимулирует а2-адренорецепторы, в результате чего развивается гипотензивный эффект. Препарат метилдопа (допегит) нашел применение в качестве антигипертензивного средства.

Препарат урапидил оказывает смешанное («гибридное») действие, стимулируя центральные а2-адренорецепторы и частично блокируя периферические арадренорецепторы.

Изучение адренергических процессов привело к появлению новых групп лекарственных средств — соединений, стимулирующих или блокирующих р-адренорецепторы. В связи с особой актуальностью лечения сердечно-сосудистых заболеваний и выявлением существенной роли р-адренорецепторов в деятельности сердечно-сосудисной системы внимание в первую очередь привлекло создание р-адреноблокирующих средств. Можно было ожидать, что такие средства станут благоприятно влиять на функции миокарда, «экономизировать» его деятельность, будут эффективными при ишемической болезни сердца и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Существенно важно, что появление как р-адреноблокаторов, так и р-адреностимуляторов явилось результатом направленного научного поиска, по существу — по принципу «конструирования» лекарств. Теоретической основой служили данные о физиологической роли р-адренорецепторов, а синтез производился исходя из структуры молекулы эндогенного лиганда адренорецепторов — адреналина и его близкого аналога — изопропилнорадреналина (IV).

Первым синтезированным р-адреноблокатором было хлорированное производное изопропилнорадреналина — дихлоризо-протеренол (DCI, 1958). Это соединение оказывало выраженное Р-адреноблокирующее действие, но практического применения в качестве лекарственного средства не нашло, так как обладало одновременно внутренней симпатомиметической активностью и частично стимулировало р-адренорецепторы.

Первым практически пригодным р-адреноблокатором, лишенным внутренней симпатомиметической (частично агонистичес-кой) активности, стал пропранолол (1964), быстро нашедший применение в качестве лекарственного средства. Препарат оказался высокоэффективным в лечении ишемической болезни сердца, аритмий, гипертензий. Вскоре был синтезирован целый ряд других р-адреноблокаторов (IV).

Уже при экспериментальном изучении пропранолола было обнаружено, что препарат оказывает на р-адренорецепторы неизбирательное действие, блокируя одновременно рг и р2-адренорецеп-торы. При клиническом же изучении пропранолола в качестве кардиологического лечебного средства было установлено, что, оказывая (в связи с блокадой ргадренорецепторов) выраженное лечебное действие, препарат может (в связи с блокадой р2-рецеп-торов) вызывать нежелательные побочные эффекты: спазм гладких мышц бронхов и периферических сосудов, нарушения глико-генеза и др. Кроме того, действие пропранолола оказалось относительно непродолжительным. В связи с этим были предприняты поиски новых более совершенных р-адреноблокаторов.

26

27

Структура некоторых р-адрено&юкаторов

(в сравнении со структурой адреналина и изопропилнорадреналина) HO-CH-CH2-NH-CH3

б) Избирательные («кардиоселективные») Р-адреноблокаторы

.CHj

О-СНг—СН—СНг—NH-СН

ОН

СНз

Адреналин

Практолол

ОН ^СНз

НО- СН—СН2— NH—СН

ЧСНз

Изопропилнорадреналин (изадрин)

СНз

NH—С

/СНз

ОН

О-СНг—СН—СНг—NH-CH

СНз

Атенолол

.28

а) Неизбирательные р-адреноблокаторы

/СНз

НО-СН—CH2-NH-CH п

г \ Дигаоризопропилнорадреналин

|^~Sjj СНз ^ихлоризопротеренол — DCI)

O-CHfe—CH-CHj- NH-CH

ОН

СНз

СНа

О— СНг- СИ—СНг—NH—СН

он

О—СНг—СН=СНг ОН

Пропранолол (анаприлин) /СНа

СНз

Окспренолол (тразикор)

.СНэ

О-СНг— СН—СЩ— NH—СН

СНз

ОН

I /'

О-СНг—СН—СНг- NH-C-СНз

Пиндшюл (вискен)

СНз

.Осц

'СНз

Надолол (коргард)

СНг—С

О-СНг—СН—СНг—NH-CH

ОН снз

Метопролол

СНг—СН;—О—СНз

в) «Гибридные» (ft + а) адреноблокаторы

ЧСНг-СН2-^0)

,СНз

Лабеталол

/СНэ

О— СНг— СН—СН2— NH-C—СНз

СНзСНз

II

Проксодолол

УЬс-сХ

(IV)

Первым препаратом, избирательно действующим на ргадрено-рецепторы («кардиоселективным»), был практолол, который оказался, однако, токсичным и применения в качестве лекарственного средства не получил. Эффективными «кардиоселективными» В-адреноблокаторами, отвечающими требованиям безвредности, оказались препараты атенолол, метопролол и некоторые другие.

29

Основными неизбирательными в-адреноблокаторами, имеющими применение в медицинской практике, в настоящее время являются пропранолол, окспренолол, альпренолол, надолол, пин-долол, пенбутолол, соталол, тимолол и некоторые другие. Применение в медицинской практике имеют как избирательные, так и неизбирательные препараты, в зависимости от индивидуальной эффекти

страница 5
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(17.01.2018)