медицинский каталог




Лекарства XX века

Автор М.Д.Машковский

жность создания специальных средств, действующих на Н3-рецепторы, для лечения заболеваний центральной нервной системы, в том числе стимуляторов «когнитивных» функций для печения болезни Альцгеймера и других старческих деменций, психозов, эпилепсии. Первые такие средства (тйоперамид и др.) созданы в самое последнее время (Старк, 1996).

К 10-м годам относится начало применения в качестве лекарственного средства папаверина. Этот алкалоид был открыт в 1848 году (в опии), но синтезирован в 1910. В 1913 году обнаружено его спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Вскоре его стали применять при спазмах гладкой мускулатуры кишечника и мочеточников и как гипотензивное средство при лечении гипертонии. Длительное время папаверин рассматривался как один из основных антигипертензивных препаратов. Однако в последние десятилетия в связи с появлением значительно более эффективных антигипертензивных средств папаверин в этом отношении значение практически потерян, хотя сохранился как компонент некоторых комбинированных препаратов, иногда применяемых при легких формах гипертонии (таблетки «папазол» и др.). В качестве спазмолитического средства при спазмах кишечника папаверин значение сохранил и применяется как индивидуально, так и в составе целого ряда комбинированных препаратов (таблетки «бепасал», «палюфин», «теоверин» и др.).

По механизму действия папаверин является миотропным спазмолитическим средством, действующим непосредственно на клетки гладкомышечных органов. По современным представлениям его спазмолитическое действие связано с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и внутриклеточным накоплением циклического 3,5-аденозинмонофосфата, что приводит к нарушению сократимости гладкой мускулатуры и ее расслаблению при спастических состояниях. Нейротропного спазмолитического действия папаверин не оказывает и может применяться при противопоказаниях к использованию холинолитических спазмолитиков (при глаукоме и других заболеваниях).

Миотропное спазмолитическое действие оказывает ряд других синтетических препаратов: дибазол, феникаберан, нафтидрофу-рил, бенциклан (галидор) и др., а также алкалоиды — производные пурина (теофиллин).

46

47 С 50-х годон «конкурентом» папаверина стал созданный венгерскими исследователями синтетический препарат дротаверин, ? известный под названием но-шпа (от No и Spasm). По химической структуре и фармакологическим свойствам он близок к папаверину, но обладает более сильной спазмолитической активностью. Для получения аналогичного спазмолитического эффекта папаверин необходимо применять в более высоких дозах. Как спазмолитическое средство, особенно при спазмах органов желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих, мочевых путей, но-шпа нашла весьма широкое применение.

на

К 10-м годам относится ряд других фармакологических «со| бытии»:

1910 г.

1912 г.

1914 г.

1915 г.

Начало биологической стандартизации наперстянки. Выпущен первый стандартизированный препарат наперстянки пурпуровой — дигипу-рат

Синтезирован фенобарбитал (люминал) Обнаружено антиаритмическое действие хинина и хинидина

Установлено, что тетраэтиламмоний бромид тормозит проведение нервного возбуждения через вегетативные ганглии. Это открытие легло в основу создания в 50-х годах первых «ганглиоблокирую-щих» препаратов

1915 г.

Получен из щитовидной железы тироксин. В том же году было обнаружено, что гепарин тормозит свертывание крови 1918 г. — Выделен (из маточных рожков) алкалоид эргота-мин, вызывающий сокращение мускулатуры матки. В этом же году открыто бактерицидное действие трипафлавина

20-е годы

Выделение инсулина Открытие медиаторной роли ацетилхолина — передатчика нервного возбуждения в парасимпатических нервных окончаниях От ацетилхолина к современным холинергическим и антихолинергическим лекарственным средствам Фосфорорганические антихолинэстеразные средства и реактиваторы холинэстеразы Разное. Синтетические противомалярийные препараты

20-е годы отмечены двумя особенно крупными фармакологическими событиями: а) выделением из поджелудочной железы инсулина и б) открытием медиаторной роли ацетилхолина.

В 1922 году Бантинг и Бест выделили из поджелудочной железы аморфный инсулин. В 1926 году инсулин был получен в кристаллическом виде. Уже первые клинические исследования показали высокую эффективность инсулина при сахарном диабете, и с тех пор инсулин остается единственным средством лечения определенных (инсулинзависимых) форм этого заболевания. В 60-х годах были созданы синтетические гипогликемические (сахаропонижающие) препараты (производные сульфамоилмочевины и бигуани-ды), но инсулина они не заменили и применяют их в основном для лечения инсулиннезависимого (2-го типа) диабета.

До последнего времени инсулин получали из поджелудочных желез животных (крупного рогатого скота и свиней). В последние годы методами генной инженерии стали получать инсулин, содержащий ген инсулина человека («инсулин человека»).

Открытие инсулина явилось не только выдающимся вкладом в практическую медицину — оно сыграло большую роль в дальнейшем развитии фундаментальных основ физиологии и фармакологии, учения о внутренней секреции, об эндогенной регуляции процессов жизнедеятельности. Инсулин оказался важнейшим регулятором не только углеводного обмена, но и других метаболических процессов организма. С открытием инсулина расширились возможности использования эндогенных физиологически активных соединений в качестве лекарственных средств.

48

49

Ацетилхолин был впервые синтезирован как химическое соединение в 1867 году. В 1908 году было показано, что это соединение обладает высокой фармакологической активностью. В экспериментах на животных оно вызывало снижение артериального давления и брадикардию, усиление саливации, спазм гладкомы-шечных органов.

Важнейшее с точки зрения физиологии и фармакологии открытие было сделано в 1921 году, когда Отто Леви показал, что ацетилхолин образуется в организме животных и является химическим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях парасимпатических нервов.

Учение о химической природе передачи нервного возбуждения, начало которому было положено в 1905 году открытием меди-аторной роли адреналина, распространилось, таким образом, не только на симпатическую, но и на парасимпатическую нервную систему.

Для фармакологии это фундаментальное открытие имело далеко идущие последствия: появились возможности для выяснения механизмов действия некоторых уже известных нейротропных ве ществ и для направленного создания новых нейротропных лекар ственных средств.

В первую очередь был раскрыт механизм действия алкалоида

физостигмина. В 1918 году было обнаружено, что действие экзогенного (синтетического) ацетилхолина усиливается физостигмином. Спустя четыре года (1922) Леви и Навратил раскрыли сущность этого явления, показав, что физостигмин инактивирует фермент (ацетилхолинэстеразу), разрушающий ацетилхолин. Таким

образом, выяснилась роль фермента — холинэстеразы и раскрылся^

антихолинэстеразный механизм действия физостигмина. I

Расшифрован был также механизм действия атропина. СталоМ очевидным, что для эндогенного ацетилхолина должны существо вать в организме «места связывания» — рецепторы, для которых! ацетилхолин является естественным лигандом. Таким образомИ сформировались первые представления о хояинорецепторах. Эф фекты атропина (расслабление гладкой мускулатуры, торможени! саливации, расширение зрачков и др.) стало возможным объяс-Ш нить его блокирующим влиянием на эти рецепторы. Так появи лись первые представления о блокаторах холинорецепторов.

Нашел также объяснение механизм действия кураре. Выясни-) лось, что вызываемый кураре «мышечный паралич» связан с бло1 кадой холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах поперечно-полосатой мускулатуры. Это дало возможность не только по нять как действует сам «природный» кураре, но в дальнейшеи создать целый ряд синтетических курареподобных препаратов раз-lj ного механизма действия («антидеполяризующего» и «деполяризующего» — см. с. 100—103).

Холинорецепторы стали со временем делить на подгруппы. В связи с тем, что эффекты ацетилхолина частично сходны с эффектами мускарина (снижение артериального давления, усиление саливации, мио> и др.), а частично с эффектами никотина (сокращение скелетной мускулатуры и др.), холинорецепторы начали делить на «мускариновые» (М-) и «никотиновые» (Н-). В последнее время «мускариновые» рецепторы стали, в свою очередь, делить наМ,, М2, Мз. Локализуются холинорецепторы в различных органах и тканях по-разному. М- (особенно М|) холинорецепторы особенно «плотно» содержатся в гладкомышечных органах, слюнных и бронхиальных железах; Н-холинорецепторы — в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах; Н- и М-холинорецепторы содержатся в центральной нервной системе. Фармакологические (лекарственные) вещества, дифференцированно влияющие на разные виды холинорецепторов, вызывают соответственно различные физиологические эффекты.

Открытие медиаторной роли ацетилхолина, идентификация разных видов холинорецепторов, раскрытие механизмов действия физостигмина, атропина, кураре создали научные основы для поиска различных нейротропных лекарственных средств, действующих на холинергические процессы организма.

Ацетилхолин сам как лекарственное средство практического применения не нашел, главным образом из-за «остроты» и кратковременности действия (быстрого разрушения холинэстеразой плазмы). Делались попытки его внутриартериального введения для купирования спазмов сосудов нижних конечностей, но широкого применения для этой цели он не получил.

Для создания более «приемлемых» ацетилхолиноподобных (хо-линомиметических) препаратов был синтезирован ряд его «модифицированных» аналогов (метахолин, карбахолин и др.), устойчивых к действию холинэстеразы и оказывающих более длительное (и менее «резкое») действие (XI).

Подобно ацетилхолину, его синтетические аналоги являются четвертичными аммониевыми соединениями. Они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают периферическое М- и Н-холиномиметическ

страница 9
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Скачать книгу "Лекарства XX века" (2.74Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(20.01.2018)